Instituição ocupa a 4.ª posição comparada às universidades públicas brasileiras e fica em 2.º lugar entre as federais

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Trabalho coordenado por Mirian Hayashi foi reconhecido na categoria Patente Depositada

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Outros dois estudos da universidade receberam menção honrosa

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Molécula preparada a partir de metabólito extraído de planta originária da Mata Atlântica mostra eficácia contra parasitas causadores da doença de Chagas e leishmaniose

Da Redação
Com colaboração de Marianna Rosalles

Instrumentos de laboratório

Os pesquisadores João Paulo dos Santos Fernandes, docente do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF/Unifesp) – Campus Diadema, André Gustavo Tempone Cardoso, do Instituto Adolfo Lutz, e João Henrique Ghilardi Lago, docente do Centro de Ciências Naturais e Humanas da Universidade Federal do ABC (CCNH/UFABC), decidiram se unir frente a uma necessidade latente: a obtenção de protótipos para o desenvolvimento de fármacos para doenças pouco amparadas pelo sistema público de saúde. Por meio de uma parceria, os pesquisadores descobriram que um metabólito secundário da planta Piper malacophyllum, originária da Mata Atlântica, apresentou atividade contra os parasitas Trypanosoma cruzi e Leishmania infantum, causadores das doenças de Chagas e leishmaniose, respectivamente.

A doença de Chagas e a leishmaniose são patologias que afetam a saúde pública e, sobretudo, países pobres e de regiões tropicais e subtropicais. Segundo o Ministério da Saúde, existem entre dois e três milhões de indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi no Brasil. Nos últimos anos, a ocorrência de doença de Chagas aguda tem sido verificada em diferentes estados, majoritariamente na região da Amazônia Legal, em especial em decorrência da transmissão oral do parasita. Segundo Fernandes, “o tratamento que existe hoje é antigo e pouco eficaz. O que dificulta as taxas de cura e torna a doença pior”.

O panorama da leishmaniose não é muito diferente. A leishmaniose visceral (VL) é a sua forma mais grave e fatal. É a segunda doença parasitária que mais mata no mundo, perdendo o posto apenas para a malária. Configura-se como uma das mais perigosas doenças tropicais negligenciadas.

Para combater a doença de Chagas, há apenas um fármaco no Brasil, o benznidazol, utilizado há quase 50 anos, que é muito tóxico e demanda um longo período de tratamento. O grande problema de medicamentos altamente tóxicos é que o paciente interrompe o uso em decorrência dos efeitos colaterais. Em um recente estudo, foi demonstrado que esse único fármaco, apesar de reduzir os parasitas no organismo humano, não evita os problemas cardíacos relacionados à doença. 

No caso da leishmaniose, os tratamentos disponíveis são bastante restritos e são designados conforme a espécie do parasita. Basicamente, a terapêutica envolve sais de antimônio, anfotericina B e a miltefosina. O primeiro fármaco é o mais antigo, descoberto pelo pesquisador brasileiro Gaspar Viana, em 1912, e possui alto grau de toxicidade. O segundo é um fármaco amplamente conhecido como antifúngico. O terceiro é usado no tratamento do câncer, sendo de aplicação oral e bem tolerado; seu uso apresentou bom desenvolvimento na leishmaniose visceral na Índia, contudo no Brasil não apresentou o desempenho esperado.

Diante desse problema, Lago, que há mais de quinze anos trabalha com espécies vegetais oriundas da Mata Atlântica do Estado de São Paulo, realizou uma triagem de plantas a partir da qual se descobriu que a Piper malacophyllum apresentava potencial para o tratamento dessas doenças. Por meio de diversos processos químicos, foi possível isolar, das folhas desta espécie, duas formas isoméricas (A e B) do gibilimbol, as quais mostraram atividade antiparasitária in vitro, de acordo com os resultados obtidos pelo grupo de Tempone. A equipe de Fernandes seguiu, então, para a próxima etapa: criar versões sintéticas a partir do modelo das moléculas orgânicas extraídas e enviadas por Lago. Esses testes foram realizados no Laboratório de Insumos Naturais e Sintéticos (Lins), do campus no qual atua.

Marina Varela, orientanda de Fernandes no Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas do ICAQF/Unifesp, explica: “No nosso laboratório realizamos a etapa da síntese orgânica dos compostos. Nesse projeto a gente tinha um protótipo natural, o gibilimbol, e a partir de sua estrutura propusemos modificações moleculares para poder estudá-lo melhor, entender seu funcionamento e então propor outras moléculas, mais eficazes e menos tóxicas”.

Os compostos A e B são isômeros – apresentam a mesma forma molecular, apesar de serem diferentes – e a partir desses experimentos foi possível verificar que o gibilimbol B foi mais eficiente devido ao fato de que sua dupla ligação está mais próxima do anel aromático. Após essa conclusão foram preparados diversos modelos sintéticos análogos, que foram potencializados e eram menos tóxicos que os compostos oriundos da fonte natural.

A terceira etapa do processo foi desenvolvida por Tempone. Desde seu mestrado, em 1997, no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen), na USP, o pesquisador trabalha com fármacos para leishmaniose. Tempone realiza os estudos de atividade antiparasitária dos compostos enviados pelos outros pesquisadores, avalia então o potencial destes compostos para exterminar o parasita sem afetar as células hospedeiras (de mamíferos). Depois, se o composto for de interesse e passar pelos critérios para um novo candidato, são efetuados estudos mais aprofundados de mecanismo de ação, assim como estudos em modelo animal, essenciais para que se tenha a certeza de que o composto vai seguir em frente.

O grande mérito do estudo é enfatizar a importância da cooperatividade no processo de descoberta de medicamentos que possam ser úteis para solucionar questões de saúde pública em setores onde a indústria farmacêutica não está interessada.

joao paulo e marina varela

João Paulo dos Santos Fernandes e sua orientanda Marina Varela

Entreteses p104 Piper malacophyllum

Piper malacophyllum

Artigo relacionado:

VARELA, Marina T.; DIAS, Roberto Z.; MARTINS, Ligia F.; FERREIRA, Daiane D.; TEMPONE, Andre G.; UENO, Anderson K.; LAGO, João Henrique G.; FERNANDES, João Paulo S. Gibbilimbol analogues as antiparasitic agents—synthesis and biological activity against Trypanosoma cruzi and Leishmania (L.) infantum. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 26, n. 4, p. 1180–1183, 15 fev. 2016. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X16300403 >. Acesso em: 06 abr. 2017.

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O evento é satélite à reunião anual da Sociedade Brasileira de Neurociências e Comportamento

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Terça, 31 Maio 2016 15:40

Edição 6 - Entreteses

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Junho 2016

Nessa edição, Entreteses apresenta um amplo debate sobre a problemática das drogas lícitas e ilícitas em nosso país. Pesquisadores da Unifesp abordam, entre outros temas, a dependência, o tratamento, os impactos, já verificados, criados pela legalização total ou parcial do comércio da maconha, o mercado bilionário do tráfico, as mortes e doenças associadas ao consumo do álcool e tabaco – e que poderiam ser evitadas –, a importância da atuação das universidades na elaboração de políticas públicas nessa área e na capacitação de profissionais para lidar com a questão e quebrar o estigma que a envolve.

A edição também aborda o combate ao mosquito Aedes aegypti e a proliferação de doenças como dengue, zika e chikungunya. À frente dos estudos preparatórios para a introdução da vacina da dengue no Brasil, o infectologista e professor da instituição Marcelo Nascimento Burattini explica os motivos pelos quais a luta contra o mosquito – erradicado no Brasil em 1955 e reintroduzido 12 anos depois devido ao relaxamento das medidas de combate – é tão difícil.

A seção “perfil” é dedicada ao hematologista Michel Pinkus Rabinovitch. Sua paixão pela ciência e sua busca pela cura do câncer faz com que, aos 90 anos, ainda pesquise moléculas com efeito antitumoral.

As mais de 40 páginas seguintes divulgam pesquisas de diversas áreas do conhecimento e abrangem temas de várias áreas do conhecimento, incluindo câncer, igualdade de gênero, engenharia tecidual, nanotecnologia, toxicologia, dependência de redes sociais, além de um vírus ainda pouco divulgado: o HTLV (vírus T-linfotrópico humano). Considerado “primo” do HIV, seus impactos no organismo podem ser cruéis e levar o indivíduo a desenvolver até mesmo leucemia.

Expediente

Editorial :: Pesquisadores enfrentam os desafios de nossa época

Carta da reitora :: As drogas e a universidade pública

APG :: Quando a ciência provoca deslumbramento

Entrevista • Marcelo Burattini  :: “Só a vacina não resolve, temos que mudar a atitude”

Perfil • Michel Rabinovitch :: “Na ciência, é preciso ser anarquista”

História e filosofia da ciência  :: Contágio, miasmas e microrganismos

Especial • Drogas :: Um desafio do século XXI

Álcool :: Problemas causados pelo consumo custam 7,3% do PIB

Maconha  :: Um mercado de 300 bilhões de dólares

Tabaco :: Principal causa de mortes evitáveis no mundo

Drogas sintéticas  :: Uma nova ameaça à saúde pública

Políticas públicas :: Participação da universidade é decisiva no país

Prevenção :: Educação continuada capacita profissionais

Assistência :: Microrregulação do acesso aos serviços das UBSs ainda é um desafio

Câncer :: Nova esperança para o diagnóstico

Zika vírus :: Muito além da microcefalia

Mal dos tempos :: Jovens desenvolvem dependência de redes virtuais

Neurologia  :: Enxaqueca em crianças está associada a déficit de atenção

Nutrição :: Crianças brasileiras consomem mais frutas

Síndrome metabólica :: Tratamento de obesidade demanda cuidado interdisciplinar

DST • HTLV :: Doença negligenciada

Toxicologia :: Manganês: um risco invisível

Farmacologia :: Pesquisadores apostam em nanotecnologia verde

Polímeros :: A incorporação de biocerâmica em polímeros anuncia novidades na engenharia tecidual

Feminismo :: Preconceito distorce luta pela igualdade de gênero 

 


Outras edições da Entreteses:

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Combinação de óxido nítrico e prata sintetizada biologicamente tem aplicação em várias áreas da Biomedicina e farmacêutica e pode render nova patente à Unifesp

Valquíria Carnaúba

Ilustração que combina imagens de chá ver com cristais de prata

Certamente o leitor desta revista, ao abri-la, busca aprender e se informar sobre a produção científica da universidade. Para ocorrer a apreensão do conteúdo, entra em cena o processo de fabricação da memória. O registro da informação ocorre por meio das sinapses cerebrais, eficazes somente se o cérebro possuir quantidades satisfatórias de uma molécula gasosa simples conhecida com o óxido nítrico (NO), importante neurotransmissor que atua no aprendizado e está envolvido em vários processos fisiológicos dos mamíferos. A relevância desse gás destaca a descoberta de pesquisadores da Unifesp, que notaram promissoras aplicações farmacêuticas e biomédicas ao associá-lo a nanopartículas de prata (NP). A nova combinação pode render mais uma patente à universidade.

A nova tecnologia combina NPs, obtidas por síntese biológica, e moléculas S-nitrosotióis doadoras de óxido nítrico. “O composto, que denominamos Veículo Carregador de NO, pode ser acrescentado à composição de pomadas, géis, adesivos, cosméticos e outros produtos tópicos voltados ao combate de bactérias e outros microrganismos nocivos à saúde”, comemora o coinventor Marconi Santos, mestrando do Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia da Sustentabilidade da Unifesp, que enumera usos alternativos, tais como revestimentos antimicrobianos de materiais médicos e tecidos.

Santos integra a equipe responsável pelo projeto junto à professora Amedea Barozzi Seabra, do Departamento de Ciências Exatas e da Terra do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF/Unifesp) – Campus Diadema. Outros sete pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e Universidad de La Frontera (UFRO), no Chile, também participam. Portanto, as três instituições são titulares da nova fórmula, cujo pedido de patente foi depositado no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (Inpi) em junho de 2015.

Foto dos dois pesquisadores, eles estão de jaleco, em um laboratório

Os pesquisadores Marconi Santos e Amedea Seabra no Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas da Unifesp

Amedea, que possui bastante experiência em depósito de pedidos de patentes no Brasil e no exterior, aposta nos futuros medicamentos e cosméticos por dois motivos: o ineditismo da junção do óxido nítrico a nanopartículas de prata e o próprio método de aquisição do metal, conhecido como síntese biológica (ou nanotecnologia verde).

O processo, de alto rendimento e baixo custo, dispõe de bactérias, fungos ou plantas para sintetizar as NPs sem impacto ao meio ambiente, diferentemente dos tradicionais métodos químicos à base de reagentes e solventes tóxicos aos seres humanos – a exemplo do borohidreto de sódio. Nesse caso, a prata foi obtida com a redução de íons de prata provenientes do nitrato de prata (AgNO3), mediada por um polifenol denominado catequina – presente nas folhas da Camellia sinensis (utilizada na produção do famoso chá verde).

Além de agente redutor, a catequina atua como protetora e estabilizante da prata devido à sua forte ação antioxidante. Dessa forma, surgem os átomos de prata organizados em nanoestruturas de tamanhos máximos entre 10 e 40 nanômetros. Amedea detalha: “A estabilização do metal, proporcionada pela síntese biológica, evita a formação de aglomerados maiores, viabilizando sua incorporação a substratos como cremes e géis”.

Reserva de NO

O óxido nítrico também possui ações antimicrobianas. No entanto, é uma molécula altamente instável, cujo tempo de meia vida é menor que 10 segundos, e facilmente desativável no meio celular de diversas espécies. O desafio posto aos cientistas era, portanto, desenvolver agentes capazes de liberar o NO de maneira controlada em sistemas vivos, onde esse gás pudesse desempenhar seus efeitos terapêuticos.

Para tanto, era fundamental a funcionalização das NPs com agrupamentos S-nitrosotióis (-SNO), moléculas que atuam como carregadores e liberadores do óxido nítrico. Na pesquisa, isso ocorreu por meio da nitrosação, processo que agrega uma molécula de NO a um grupo tiol (SH), previamente depositado na superfície de cada nanopartícula após aplicação de ácido mercaptosucínico (MSA) – que possui diversos grupos tióis em sua estrutura.

Finalidades biomédicas

Após a aplicação do medicamento contendo essas nanopartículas, o Veículo Carregador passa a liberar NO; à medida que se desprende, o gás reage rapidamente com o superóxido (O2•-), produto da respiração de bactérias, formando o peroxinitrito (OONO-), uma espécie altamente oxidativa/nitrosativa. Esses reagentes de nitrogênio e de oxigênio podem interagir com proteínas, DNA e enzimas metabólicas do micróbio, destruindo funções celulares vitais. “Essas modificações químicas são consideradas um dos principais mecanismos microbicidas do NO”, complementa Amedea. 

Além disso, as nanopartículas metálicas voltadas a aplicações biomédicas são vantajosas, pois têm uma capacidade de penetração profunda em tecidos epiteliais alvos, o que as torna particularmente úteis em casos de queimaduras graves, conforme explica a pesquisadora. “Nesses casos, pode ocorrer a colonização das áreas afetadas por Pseudomonas aeruginosa (presente em efluentes de origem hospitalar) e outras bactérias, que formam biofilmes, dificultando a aplicação de antibióticos. Como a prata está funcionalizada com NO, é esperada uma ação antibacteriana sinergística dos dois, demandando uma dose menor de medicamento para destruir os microrganismos”.
Com a patente em mãos, a Unifesp, juntamente com as duas outras universidades, detém os direitos de comercialização da nova tecnologia. “O invento pode ser licenciado para indústrias interessadas em sua produção e, futuramente, por meio de acordos de transferência de tecnologia, as três instituições poderão receber royalties pela comercialização do produto patenteado”, finaliza a pesquisadora.

Gráficos - Nitrosação Representação esquemática da formação de grupos S-nitrosotióis (-SNO) na superfície das nanopartículas de prata, por meio da reação de nitrosação entre os grupos tióis presentes na superfície delas. Uma das espécies nitrosantes é o ácido nitroso (HNO2), formado a partir de nitrito de sódio (NaNO2) em meio ácido. Comparativo de matérias-primas para sintetização de prata Quantidade de NO liberado a partir da quebra da ligação S-NO de nanopartículas de prata (AgNP), funcionalizadas com grupamentos S-nitrosotióis, sintetizadas a partir do fungo, catequina e extrato de Galega officinalis. Essa faixa de quantidade de NO liberado a partir dos grupamentos S-nitrosotióis apresenta potencial terapêutico.Nanopartícula de prata sintetizada com catequina e funcionalizada com o grupo tiol

Ilustrações com as fases: Colonizadores primários. Colonizadores secundários. Biofilme multiespécie maduro. Nanopartículas de prata, revestidas de catequina, com Veículo Carregador de NO. Destruição da parede celular das bactérias por nanopartículas de prata

Óxido nítrico: um poderoso microbicida

Biofilmes bacterianos são complexas comunidades de bactérias que resistem à ação de antibióticos e à resposta do sistema imunológico. Constituída por uma única ou múltiplas espécies bacterianas, essa população microbiana, em estágio avançado, se organiza em uma arquitetura tridimensional complexa demais para ser atacada por antibióticos comuns – que não a atravessam. Com isso, podem causar infecções difíceis de serem controladas.

Após um trauma, a área afetada passa por uma série de modificações orgânicas que alteram os mecanismos de defesa. A perda da integridade da pele e o desequilíbrio na regulação do pH cutâneo facilitam a colonização da ferida por microrganismos oportunistas.

 

Artigos científicos:

SEABRA, Amedea B.; JUSTO, Giselle Z.; HADDAD, Paula S. State of the art, challenges and perspectives in the design of nitric oxide-releasing polymeric nanomaterials for biomedical applications. Biotechnology Advances, v. 33, n. 6, p. 1370-1379, 1 nov. 2015. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073497501500018X >. Acesso em: 28 jan. 2016.

DURÁN, Nelson; DURÁN, Marcela; JESUS, Marcelo B.; SEABRA, Amedea B.; FÁVARO, Wagner J.; NAKAZATO, Gerson. Silver nanoparticles: a new view on mechanistic aspects on antimicrobial activity. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 24 dez. 2015. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1549963415006000 >. Acesso em: 28 jan. 2016.

GEORGI, J. L.; AMADEU, T. P.; SEABRA, A. B.; OLIVEIRA, M. G.; COSTA, A. M. A. Topical S-nitrosoglutathione-releasing hydrogel improves healing of rat ischaemic wounds. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, v. 5, n. 8, p. 612-619, ago. 2011. Disponível em: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/term.353/full >. Acesso em: 28 jan. 2016.

DURÁN, Nelson; SILVEIRA, Camila P.; DURÁN, Marcela; MARTINEZ, Diego S. T. Silver nanoparticle protein corona and toxicity: a mini-review. Journal of Nanobiotechnology, v. 13, p. 55, 2015. Disponível em: < http://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-015-0114-4 >. Acesso em: 28 jan. 2016.

GADE, Aniket; GAIKWAD, Swapnil; DURAN, Nelson; RAI, Mahendra. Green Synthesis of silver nanoparticles by Phoma glomerata. Micron, v. 59, p. 52-59, abr. 2014. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096843281300200X >. Acesso em: 28 jan. 2016.

Publicado em Edição 06
Segunda, 02 Junho 2014 15:56

Drogas prometem melhor qualidade de vida

Doenças crônicas são tema de pesquisas interdisciplinares que visam diminuir o impacto de efeitos colaterais e potencializar ação curativa dos fármacos

Rosa Donnangelo

Imagem de microscópio de um cristal

Fotografia microscópica de cristal oco

Doenças crônicas, objeto constante da pesquisa científica, demandam a interação de diversas áreas do conhecimento, com a finalidade de levar aos pacientes melhor qualidade de vida e chances de tratamento sem as reações adversas que os medicamentos, muitas vezes de alta potência, causam ao corpo humano.

Nesse sentido, a criação de novos cursos de graduação e pós-graduação, decorrente do processo de expansão da Unifesp, oferece maiores  oportunidades de realização de estudos interdisciplinares e, principalmente, de ampliação da produção científica e da pesquisa. O conhecimento integrado influi positivamente no desenvolvimento das teses e proporciona aos pesquisadores maior domínio sobre o objeto de estudo.

O tema “fármacos” parece estar restrito, num primeiro momento, somente à área da Farmácia. No entanto, as três pesquisas apresentadas em seguida mostram um quadro distinto: duas delas são coordenadas pelo Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT) da Unifesp – Campus São José dos Campos; a terceira é  oriunda do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas – Campus Diadema.

Os três projetos apresentam como objeto de estudo substâncias ou compostos que são potenciais candidatos a proporcionar significativas melhoras no tratamento de doenças como Aids, melanoma metastático (câncer de pele com metástase) e doenças pulmonares agudas, como a síndrome do desconforto pulmonar agudo, e crônicas, como a bronquite asmática e o enfisema pulmonar. Há muito o que pesquisar para que pacientes diagnosticados com tais doenças possam ser contemplados com possíveis medicamentos de maior eficácia e melhora na qualidade de vida. O processo demanda tempo, testes e aprovação de órgãos reguladores. “É um sonho, e eu gosto de sonhar”, comenta Silvia Lucia Cuffini, professora adjunta do ICT e responsável por um dos projetos.

A cristalografia e a melhora nas propriedades dos fármacos

Imagem de polimorfos

As fotos mostram o efeito in vivo dos diferentes polimorfos (estruturas cristalinas)  de um fármaco

Imagem de polimorfos

Diferentes morfologias (formas) dos cristais devido ao processo de cristalização para produção de novos fármacos modificados

Silvia Cuffini, graduada em Ciências Químicas e pós-graduada na mesma área pela Universidad Nacional de Córdoba (Argentina), apresentou à Unifesp uma linha de pesquisa química que se baseia na  modificação de fármacos e desenvolve novas formas cristalinas para o tratamento de pacientes com Aids/HIV. Propõe também a perspectiva interdisciplinar para o desenvolvimento do projeto.

“O desafio é aplicar os conhecimentos das áreas de Química, Engenharia de Materiais e Física na área de fármacos”, ressalta. E acrescenta que o estudo de novas formas cristalinas – como os polimorfos (diferentes estruturas cristalinas com a mesma composição química) – e das partículas com forma oca, que modificam a morfologia do cristal, agrega conhecimento de grande importância, que pode ser transferido para a indústria farmacêutica no Brasil.

O objetivo fundamental do estudo é modificar a estrutura cristalina e a morfologia dos princípios ativos farmacêuticos, bem como suas propriedades físico-químicas, para que sejam capazes de aumentar a velocidade da solução do fármaco. “Aumentando a velocidade da solução, principalmente no projeto com antirretrovirais, pretendemos melhorar os cristais ou desenhar novas formulações deles, tentando diminuir a dose e também evitando surfactantes que sejam tóxicos acima de certos limites. Dessa forma, busca-se diminuir possíveis causas dos efeitos adversos e tóxicos que sofrem os pacientes, melhorando a sua qualidade de vida”, explica Silvia. A pesquisa na área de cristalografia em fármacos deverá ser desenvolvida em colaboração com docentes da Unifesp que atuam em todas as áreas abrangidas.

Como a incorporação da pesquisadora ao quadro permanente da Unifesp foi recente, o financiamento de instituições de fomento para desenvolver o projeto ainda está sendo solicitado. Atualmente, esse trabalho depende de incentivos cedidos pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), por meio do laboratório Farmanguinhos, em uma importante parceria para uso de equipamentos e repasse de insumos e matérias- primas relacionados ao programa de Aids/HIV no Brasil. O objetivo do projeto é produzir novas formas cristalinas de fármacos que estão em uso no mercado, o que é considerado pela pesquisadora como um diferencial. O conhecimento prévio dos efeitos farmacológicos do princípio ativo é uma grande vantagem para o desenvolvimento de novos medicamentos que podem chegar em um tempo relativamente curto ao paciente.

“Nós queremos modificar o fármaco para melhorar suas propriedades e diminuir os efeitos adversos dos antirretrovirais. Os pacientes são altamente medicados, e obter uma nova fórmula farmacêutica, que consiga diminuir a dose ingerida com a mesma biodisponibilidade (veja infográfico à esquerda) e redução das reações adversas, seria um diferencial e significaria um novo produto que ainda não está no mercado”, explica. “Estamos trabalhando para fornecer à indústria farmacêutica as ferramentas que utilizam a cristalografia para o controle de qualidade tanto no polimorfismo como na nanoestrutura das matérias-primas, além de melhorar processos de elaboração, como micronização, para assegurar a reprodutibilidade na qualidade dos produtos”. A micronização é um processo mecânico que diminui o tamanho de partículas, muito usado para melhorar a velocidade de dissolução no caso de drogas pouco solúveis.

Polimorfismo e eficácia terapêutica

Infográfico

Polimorfismo é a capacidade de uma substância, no estado sólido, existir em mais de uma estrutura cristalina. No caso das indústrias farmoquímica e farmacêutica, ele pode ocorrer nas diferentes fases do desenvolvimento de novos medicamentos ou medicamentos bioequivalentes.

A competição com os mercados da Índia e China é grande; por isso o governo incentiva cada vez mais a pesquisa na área, evitando a dependência de produtos importados. “Gerar esse conhecimento pode ajudar muito a conseguir novos medicamentos, de excelente qualidade, em nível nacional. Às vezes temos grandes problemas com os insumos importados que chegam da China e da Índia; por isso, é preciso aumentar os controles, principalmente nos parâmetros do estado sólido. Os laboratórios farmacêuticos precisam cada vez mais controlar o polimorfismo e a nanoestrutura dos insumos importados ”, afirma.

A pesquisa e a produção em laboratórios farmacoquímicos seguem passos criteriosos. São várias as estratégias empregadas para conseguir que o fármaco adquira as propriedades qualificadas. O primeiro processo é de síntese; o segundo é de engenharia de cristais, porque geralmente o princípio ativo farmacêutico é um pó cristalino. O desafio é gerar um pó com características físico-químicas e cristalográficas adequadas. “A pureza química é controlada rotineiramente, mas não a forma polimórfica ou cristalográfica. Como consequência, o princípio ativo pode não produzir o efeito terapêutico esperado”, lamenta a pesquisadora.

O Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde estima que 718 mil pessoas vivam com Aids/HIV no Brasil. “Estamos pensando na qualidade de vida desses pacientes. Às vezes, achamos que a redução de um comprimido com dose de 600 mg para um de 300 mg é pouco, mas para um paciente que tem de tomar um coquetel de 19 medicamentos significa muito”, esclarece Silvia. O projeto utiliza fármacos que já existem no mercado, e os futuros testes e aprovações podem ser mais rápidos. “Uma vez comprovado que estamos atingindo a biodisponibilidade exigida com a nova formulação, isso levaria a um processo via Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)  para aprovação do produto. É um procedimento que julgo demandar menos tempo e que seria mais factível de ser aprovado. Principalmente porque já conhecemos a farmacologia e farmacocinética do produto. Vamos ter de mostrar que a biodisponibilidade é a mesma, mas com menor dose”, pontua.

A pesquisa desenvolvida por Silvia Cuffini mostra como o Brasil pode alcançar níveis de independência muito maiores em relação à produção de fármacos no país. “Estamos desenvolvendo conhecimentos que não estavam disponibilizados antes para a indústria farmacêutica. Esses resultados serão importantes para a comunicação - como artigos em nível internacional, mostrando que temos qualidade na pesquisa e estamos transferindo os conhecimentos para laboratórios farmacêuticos, que finalmente beneficiarão os pacientes”, conclui.

Fotografia da pesquisadora Silvia Lucia

Pesquisa: Desenvolvimento de novas formas cristalinas de princípios ativos farmacêuticos para melhorar suas propriedades físico-químicas e sua biodisponibilidade para o tratamento de Aids/HIV

Autora: Silvia Lucia Cuffini

Artigos relacionados:
CUFFINI, S.L.; ELLENA, J.F.; MASCARENHAS, Y.P.; AYALA, A.P.; SIELSER, H.W.; MENDES FILHO, J.; MONTI, G.A.; AIASSA, V. ; SPERANDEO, N.R. Physicochemical characterization of deflazacort: thermal analysis, crystallographic and spectroscopic study. Steroids, v.72, n.3, p. 261–269, mar. 2007.

PAULINO, A. S.; RAUBER, G.; CAMPOS, C. E. M.; CUFFINI, S.L. et al. Dissolution enhancement of deflazacort using hollow crystals prepared by antisolvent crystallization process. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 49, n. 2, p. 294–301, 13 maio 2013.

PAULINO, A. S.; RAUBER, G. S.; CAMPOS, C. E.M.; CUFFINI, S.L. et al. Hollow crystal anti-solvent preparation process as a promising technique to improve dissolution of poorly soluble drugs. Journal of Crystal Growth, v. 366, p. 76–81, 1º mar. 2013.

Como integrar a nanotecnologia à produção de fármacos?

Fotografia com vários tubos de laboratório

Nanopartículas de ouro (vermelhas) e sílica (contendo corante azul) em suspensão na água

Nanopartículas em terapia do câncer

Desenho esquemático que mostra a atuação de nanopartículas


Nota-se na figura que há maior acúmulo dos fármacos associados a nanopartículas no tecido tumoral que no normal, em comparação com fármacos não associados. Estes são capazes de penetrar tanto no tecido normal (causando acentuado efeito colateral), quanto no tecido tumoral. Sua permanência no tecido doente é muito baixa, diminuindo a eficiência do tratamento.

A resposta de Dayane Batista Tada, graduada em Química pela Universidade de São Paulo (USP) e professora adjunta do ICT, é objetiva. “Queremos um fármaco baseado em material nanoparticulado (átomos e moléculas manipulados em escala nanométrica), cuja atividade seja bem conhecida e com informações suficientes para nos manter no controle de sua ação no sistema biológico.”

O projeto, iniciado em 2012, é financiado pelo programa Jovem Pesquisador - Fapesp e tem como alvo a terapia do melanoma metastático – câncer de pele em estágio avançado que se dissemina para outros órgãos do corpo humano. Dayane afirma que para o melanoma simples há grandes chances de cura, mas em situação de metástase o índice de morte é alto:  segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca), em 2010 ocorreram 1507 mortes em função desse tipo de câncer.

Estudos sobre a nanopartícula evidenciaram que sua penetração no tecido tumoral é muito eficiente. Durante os anos que se seguiram a 2003, início dos estudos realizados pela pesquisadora com nanopartículas, observou-se que existia falta de informação sobre a interação da nanopartícula com as células. Os testes eram feitos e os estudos interrompidos ao longo do caminho.

“De onde vem a falha? Fiquei com essa dúvida. E dependendo de como o material se comunica com a célula, se ele entra na célula ou não, ou se a célula reconhece o material como organismo estranho, o fármaco perde o efeito terapêutico. Surgiu então a ideia de estudar mais profundamente como se dá essa relação. Preciso do fármaco em material nanoparticulado, mas preciso ter o controle de sua ação”, explica.

O domínio sobre o fármaco em nanopartículas permitiria que a droga levada ao local alvo sofresse menores interferências do meio externo, se espalhasse menos e causasse menos reações adversas ao paciente. “A dose indicada seria diminuída e o tempo de tratamento também – isso seria o resultado do projeto. Os ensaios ainda não serão realizados em humanos, mas já têm sido realizados em cobaias. O fármaco, associado a uma nanopartícula, poderá tornar-se um novo fármaco, mais eficiente. Ele é a nanopartícula em si, mas com maior atividade terapêutica”, pontua. A colaboração com o projeto, que é interdisciplinar, provém de docentes tanto da Unifesp como da USP, de diversas áreas do conhecimento como Física, Matemática, Biomedicina, Química e Bioquímica. Enquanto a pesquisadora realiza os estudos e experimentos no laboratório, os colaboradores aplicam técnicas de suas respectivas áreas para qualificação da pesquisa.

O grande diferencial do projeto, além da interação desses novos compostos com o sistema biológico, é a tentativa de buscar um tratamento eficaz para o paciente com melanoma. “Eu sonho em obter uma terapia eficiente para esse tipo de melanoma, desejo que haja um medicamento que dê chance de sobrevivência ao paciente ou, pelo menos, de prolongamento da vida”, finaliza Dayane.

Fotografia da pesquisadora Dayane Tada

Pesquisa: Desenvolvimento de fármacos baseados em materiais nanoparticulados
Jovem Pesquisador Fapesp

Autora: Dayane Tada

Artigo relacionado: TADA, Dayane B.; SURANITI, Emanuel; ROSSI, Liane M.; LEITE, Carlos A.P.; OLIVEIRA, Carla S.; TUMOLO, Tathyana C.; CALEMCZUK, Roberto; LIVACHE, Thierry; BAPTISTA, Mauricio S. Effect of lipid coating on the interaction between silica nanoparticles and membranes. Journal of Biomedical Nanotechnology, California: American Scientific Publishers, v.10, n.3, p. 519-528, mar. 2014. Disponível em: < http://dx.doi.org/10.1166/jbn.2014.1723 >.

 

Sakuranetina e óleos essenciais no combate às doenças pulmonares

Fotografia de planta Baccharis retusa, com foco nas folhas

A sakuranetina, substância usada no estudo sobre doenças pulmonares, é extraída da planta Baccharis retusa

No âmbito do programa de pós-graduação de Biologia Química do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas – Campus Diadema, desenvolve-se uma pesquisa financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), que tem como principal objetivo avaliar a ação de substâncias derivadas de plantas em modelos experimentais, com enfoque no combate às doenças pulmonares crônicas e agudas.

Responsável pela condução do estudo, Carla Máximo Prado é professora adjunta do instituto e coordena um grupo formado por alunos de mestrado e de iniciação científica e pelos seguintes colaboradores: João Henrique Ghilardi Lago, docente vinculado à mesma unidade, e Milton de Arruda Martins, médico e titular da Faculdade de Medicina da USP. “Aqui nós temos um núcleo de docentes muito heterogêneo, que vêm de diferentes áreas, com diferentes expertises. Começamos a discutir o que poderíamos desenvolver juntos e como essas áreas poderiam se integrar”, comenta Carla.

As doenças pulmonares afetam a vida de inúmeros seres humanos. O fumo aparece como a principal causa de doenças crônicas do pulmão, seguida pelos fatores que causam irritação, como poluentes e poeira. Falta de ar para atividades corriqueiras, acompanhada de tosse, por exemplo, pode ser sinal de que algo não está bem no pulmão.

A pesquisa é embasada na indução de doenças pulmonares, como o enfisema pulmonar, a asma e a lesão pulmonar aguda, em camundongos – modelos experimentais. Os modelos simulam as doenças em seres humanos. Os testes acontecem com aplicação de diferentes substâncias em todos os animais. “Em um trabalho avaliamos certa substância na asma; no outro, a ação dessa mesma substância sobre o enfisema ou lesão pulmonar aguda”, explica a pesquisadora.

Tais substâncias, que hoje fazem parte do projeto, foram anteriormente estudadas e, após a comprovação de seu potencial de atividade antioxidante e anti-inflamatória, foram aprovadas para dar início às pesquisas com o enfoque que se tem hoje. “Não foram substâncias selecionadas aleatoriamente e que resolvemos testar. A escolha de todos os materiais dependeu de estudos prévios com embasamento científico”, pontua Carla.

Um dos objetivos da pesquisa é demonstrar que os fitoterápicos constituem boa saída para doenças que não possuem tratamento adequado, como a síndrome do desconforto respiratório agudo e o enfisema. “Temos que explorar fármacos oriundos de plantas que estão presentes na nossa flora, utilizar algo que está dentro do nosso território, dentro do país, para - de repente - produzir um fármaco”, argumenta.

A sakuranetina, que é encontrada em grande quantidade na planta Baccharis retusa, possui efeito antioxidante forte e mostrou ser similar ao corticosteroide, medicamento já usado para tratamento da asma, que não produz efeito em  parte dos pacientes, principalmente os mais graves. “Em cada doença a sakuranetina tem um mecanismo de ação, mas - de forma geral - inibe a liberação de mediadores inflamatórios. Ou seja, de citocinas que vão induzir a resposta inflamatória.”

São também estudados três óleos essenciais que apresentam diferença na estrutura química, com a hidroxila (OH) em posições alteradas. Esses trabalhos visam correlacionar a estrutura e a função biológica dos compostos.

“Para dar embasamento à pesquisa, primeiro se induz a doença, no caso da asma,  no dia 0 (zero); repete-se a indução no dia 14, e a partir do dia 15 em diante já é possível saber se esse animal tem inflamação no pulmão. Assim utilizamos um enfoque terapêutico. Não adianta dar o remédio ao animal antes de ele desenvolver a doença. Não adianta aconselharmos as pessoas na rua a usarem a sakuranetina de forma preventiva: ‘Olhe, tome sakuranetina que é bom e previne a asma’. A ideia é que ela seja usada para pessoas que já tenham a doença”, informa Carla sobre a metodologia.

A redução dos efeitos adversos que os medicamentos comuns causam aos pacientes é o ponto principal da pesquisa, especialmente em relação aos asmáticos. E quanto às outras patologias, o objetivo fica por conta de alcançar uma nova estratégia terapêutica. “Tentamos fazer experimentos para mostrar os efeitos de outras drogas tanto com o intuito de curar como de tentar impedir que aquela lesão continue”, finaliza.

Seis fotomicrografias de pulmão de animais

Polimorfismo e eficácia terapêutica

Estas fotomicrografias de pulmão de animais com lesão pulmonar aguda experimental, induzida por lipopolissacarídeos, mostra o efeito profilático e terapêutico da sakuranetina, composto isolado da planta Baccharis retusa, que mostrou ser um potente anti-inflamatório para o pulmão. Pode-se observar que nas figuras A a D estão representadas as fibras colágenas, que estão aumentadas em quantidade no animal doente (B) em relação ao seu controle saudável (A).  O mesmo pode-se observar nas figuras E e F, que mostram intensa inflamação no lavado bronco-pulmonar. Nota-se que tanto o tratamento profilático quanto o terapêutico reduziram as células inflamatórias e a deposição de fibras colágenas no pulmão, contribuindo assim para a melhora da função pulmonar destes animais.

 
Fotografia da pesquisadora Carla Prado

Pesquisa: Efeitos do tratamento com substâncias isoladas de plantas em diferentes modelos experimentais de inflamação pulmonar em camundongos

Autora: Carla Prado

Artigo relacionado: TOLEDO, Alessandra; SAKODA, Camila; PERINI, Adenir; PINHEIRO, Nathalia; MAGALHÃES, Renato; GRECCO, Simone; TIBÉRIO, Iolanda; CÂMARA, Niels; MARTINS, Mílton; LAGO, João; PRADO, Carla. Flavonone treatment reverses airway inflammation and remodelling in an asthma murine model. British Journal of Pharmacology, v.168, n.7, p.1736-1749, abr. 2013. Disponível em: < http://dx.doi.org/10.1111/bph.12062 >.

 
Publicado em Edição 02