Grupos abordam fármacos já conhecidos e que podem ser reposicionados, bem como novas drogas com estratégias antivirais

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Estudos avaliam como alguns agentes da Cannabis sativa promovem a autofagia celular

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Resultados podem ajudar na adequação do tratamento dos pacientes

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Instituição ocupa a 4.ª posição comparada às universidades públicas brasileiras e fica em 2.º lugar entre as federais

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Trabalho coordenado por Mirian Hayashi foi reconhecido na categoria Patente Depositada

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Outros dois estudos da universidade receberam menção honrosa

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Molécula preparada a partir de metabólito extraído de planta originária da Mata Atlântica mostra eficácia contra parasitas causadores da doença de Chagas e leishmaniose

Da Redação
Com colaboração de Marianna Rosalles

Instrumentos de laboratório

Os pesquisadores João Paulo dos Santos Fernandes, docente do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF/Unifesp) – Campus Diadema, André Gustavo Tempone Cardoso, do Instituto Adolfo Lutz, e João Henrique Ghilardi Lago, docente do Centro de Ciências Naturais e Humanas da Universidade Federal do ABC (CCNH/UFABC), decidiram se unir frente a uma necessidade latente: a obtenção de protótipos para o desenvolvimento de fármacos para doenças pouco amparadas pelo sistema público de saúde. Por meio de uma parceria, os pesquisadores descobriram que um metabólito secundário da planta Piper malacophyllum, originária da Mata Atlântica, apresentou atividade contra os parasitas Trypanosoma cruzi e Leishmania infantum, causadores das doenças de Chagas e leishmaniose, respectivamente.

A doença de Chagas e a leishmaniose são patologias que afetam a saúde pública e, sobretudo, países pobres e de regiões tropicais e subtropicais. Segundo o Ministério da Saúde, existem entre dois e três milhões de indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi no Brasil. Nos últimos anos, a ocorrência de doença de Chagas aguda tem sido verificada em diferentes estados, majoritariamente na região da Amazônia Legal, em especial em decorrência da transmissão oral do parasita. Segundo Fernandes, “o tratamento que existe hoje é antigo e pouco eficaz. O que dificulta as taxas de cura e torna a doença pior”.

O panorama da leishmaniose não é muito diferente. A leishmaniose visceral (VL) é a sua forma mais grave e fatal. É a segunda doença parasitária que mais mata no mundo, perdendo o posto apenas para a malária. Configura-se como uma das mais perigosas doenças tropicais negligenciadas.

Para combater a doença de Chagas, há apenas um fármaco no Brasil, o benznidazol, utilizado há quase 50 anos, que é muito tóxico e demanda um longo período de tratamento. O grande problema de medicamentos altamente tóxicos é que o paciente interrompe o uso em decorrência dos efeitos colaterais. Em um recente estudo, foi demonstrado que esse único fármaco, apesar de reduzir os parasitas no organismo humano, não evita os problemas cardíacos relacionados à doença. 

No caso da leishmaniose, os tratamentos disponíveis são bastante restritos e são designados conforme a espécie do parasita. Basicamente, a terapêutica envolve sais de antimônio, anfotericina B e a miltefosina. O primeiro fármaco é o mais antigo, descoberto pelo pesquisador brasileiro Gaspar Viana, em 1912, e possui alto grau de toxicidade. O segundo é um fármaco amplamente conhecido como antifúngico. O terceiro é usado no tratamento do câncer, sendo de aplicação oral e bem tolerado; seu uso apresentou bom desenvolvimento na leishmaniose visceral na Índia, contudo no Brasil não apresentou o desempenho esperado.

Diante desse problema, Lago, que há mais de quinze anos trabalha com espécies vegetais oriundas da Mata Atlântica do Estado de São Paulo, realizou uma triagem de plantas a partir da qual se descobriu que a Piper malacophyllum apresentava potencial para o tratamento dessas doenças. Por meio de diversos processos químicos, foi possível isolar, das folhas desta espécie, duas formas isoméricas (A e B) do gibilimbol, as quais mostraram atividade antiparasitária in vitro, de acordo com os resultados obtidos pelo grupo de Tempone. A equipe de Fernandes seguiu, então, para a próxima etapa: criar versões sintéticas a partir do modelo das moléculas orgânicas extraídas e enviadas por Lago. Esses testes foram realizados no Laboratório de Insumos Naturais e Sintéticos (Lins), do campus no qual atua.

Marina Varela, orientanda de Fernandes no Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas do ICAQF/Unifesp, explica: “No nosso laboratório realizamos a etapa da síntese orgânica dos compostos. Nesse projeto a gente tinha um protótipo natural, o gibilimbol, e a partir de sua estrutura propusemos modificações moleculares para poder estudá-lo melhor, entender seu funcionamento e então propor outras moléculas, mais eficazes e menos tóxicas”.

Os compostos A e B são isômeros – apresentam a mesma forma molecular, apesar de serem diferentes – e a partir desses experimentos foi possível verificar que o gibilimbol B foi mais eficiente devido ao fato de que sua dupla ligação está mais próxima do anel aromático. Após essa conclusão foram preparados diversos modelos sintéticos análogos, que foram potencializados e eram menos tóxicos que os compostos oriundos da fonte natural.

A terceira etapa do processo foi desenvolvida por Tempone. Desde seu mestrado, em 1997, no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen), na USP, o pesquisador trabalha com fármacos para leishmaniose. Tempone realiza os estudos de atividade antiparasitária dos compostos enviados pelos outros pesquisadores, avalia então o potencial destes compostos para exterminar o parasita sem afetar as células hospedeiras (de mamíferos). Depois, se o composto for de interesse e passar pelos critérios para um novo candidato, são efetuados estudos mais aprofundados de mecanismo de ação, assim como estudos em modelo animal, essenciais para que se tenha a certeza de que o composto vai seguir em frente.

O grande mérito do estudo é enfatizar a importância da cooperatividade no processo de descoberta de medicamentos que possam ser úteis para solucionar questões de saúde pública em setores onde a indústria farmacêutica não está interessada.

joao paulo e marina varela

João Paulo dos Santos Fernandes e sua orientanda Marina Varela

Entreteses p104 Piper malacophyllum

Piper malacophyllum

Artigo relacionado:

VARELA, Marina T.; DIAS, Roberto Z.; MARTINS, Ligia F.; FERREIRA, Daiane D.; TEMPONE, Andre G.; UENO, Anderson K.; LAGO, João Henrique G.; FERNANDES, João Paulo S. Gibbilimbol analogues as antiparasitic agents—synthesis and biological activity against Trypanosoma cruzi and Leishmania (L.) infantum. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 26, n. 4, p. 1180–1183, 15 fev. 2016. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X16300403 >. Acesso em: 06 abr. 2017.

Publicado em Edição 08

O evento é satélite à reunião anual da Sociedade Brasileira de Neurociências e Comportamento

Publicado em Eventos Arquivados
Terça, 31 Maio 2016 15:40

Edição 6 - Entreteses

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Junho 2016

Nessa edição, Entreteses apresenta um amplo debate sobre a problemática das drogas lícitas e ilícitas em nosso país. Pesquisadores da Unifesp abordam, entre outros temas, a dependência, o tratamento, os impactos, já verificados, criados pela legalização total ou parcial do comércio da maconha, o mercado bilionário do tráfico, as mortes e doenças associadas ao consumo do álcool e tabaco – e que poderiam ser evitadas –, a importância da atuação das universidades na elaboração de políticas públicas nessa área e na capacitação de profissionais para lidar com a questão e quebrar o estigma que a envolve.

A edição também aborda o combate ao mosquito Aedes aegypti e a proliferação de doenças como dengue, zika e chikungunya. À frente dos estudos preparatórios para a introdução da vacina da dengue no Brasil, o infectologista e professor da instituição Marcelo Nascimento Burattini explica os motivos pelos quais a luta contra o mosquito – erradicado no Brasil em 1955 e reintroduzido 12 anos depois devido ao relaxamento das medidas de combate – é tão difícil.

A seção “perfil” é dedicada ao hematologista Michel Pinkus Rabinovitch. Sua paixão pela ciência e sua busca pela cura do câncer faz com que, aos 90 anos, ainda pesquise moléculas com efeito antitumoral.

As mais de 40 páginas seguintes divulgam pesquisas de diversas áreas do conhecimento e abrangem temas de várias áreas do conhecimento, incluindo câncer, igualdade de gênero, engenharia tecidual, nanotecnologia, toxicologia, dependência de redes sociais, além de um vírus ainda pouco divulgado: o HTLV (vírus T-linfotrópico humano). Considerado “primo” do HIV, seus impactos no organismo podem ser cruéis e levar o indivíduo a desenvolver até mesmo leucemia.

Expediente

Editorial :: Pesquisadores enfrentam os desafios de nossa época

Carta da reitora :: As drogas e a universidade pública

APG :: Quando a ciência provoca deslumbramento

Entrevista • Marcelo Burattini  :: “Só a vacina não resolve, temos que mudar a atitude”

Perfil • Michel Rabinovitch :: “Na ciência, é preciso ser anarquista”

História e filosofia da ciência  :: Contágio, miasmas e microrganismos

Especial • Drogas :: Um desafio do século XXI

Álcool :: Problemas causados pelo consumo custam 7,3% do PIB

Maconha  :: Um mercado de 300 bilhões de dólares

Tabaco :: Principal causa de mortes evitáveis no mundo

Drogas sintéticas  :: Uma nova ameaça à saúde pública

Políticas públicas :: Participação da universidade é decisiva no país

Prevenção :: Educação continuada capacita profissionais

Assistência :: Microrregulação do acesso aos serviços das UBSs ainda é um desafio

Câncer :: Nova esperança para o diagnóstico

Zika vírus :: Muito além da microcefalia

Mal dos tempos :: Jovens desenvolvem dependência de redes virtuais

Neurologia  :: Enxaqueca em crianças está associada a déficit de atenção

Nutrição :: Crianças brasileiras consomem mais frutas

Síndrome metabólica :: Tratamento de obesidade demanda cuidado interdisciplinar

DST • HTLV :: Doença negligenciada

Toxicologia :: Manganês: um risco invisível

Farmacologia :: Pesquisadores apostam em nanotecnologia verde

Polímeros :: A incorporação de biocerâmica em polímeros anuncia novidades na engenharia tecidual

Feminismo :: Preconceito distorce luta pela igualdade de gênero 

 


Outras edições da Entreteses:

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Publicado em Entreteses

Combinação de óxido nítrico e prata sintetizada biologicamente tem aplicação em várias áreas da Biomedicina e farmacêutica e pode render nova patente à Unifesp

Valquíria Carnaúba

Ilustração que combina imagens de chá ver com cristais de prata

Certamente o leitor desta revista, ao abri-la, busca aprender e se informar sobre a produção científica da universidade. Para ocorrer a apreensão do conteúdo, entra em cena o processo de fabricação da memória. O registro da informação ocorre por meio das sinapses cerebrais, eficazes somente se o cérebro possuir quantidades satisfatórias de uma molécula gasosa simples conhecida com o óxido nítrico (NO), importante neurotransmissor que atua no aprendizado e está envolvido em vários processos fisiológicos dos mamíferos. A relevância desse gás destaca a descoberta de pesquisadores da Unifesp, que notaram promissoras aplicações farmacêuticas e biomédicas ao associá-lo a nanopartículas de prata (NP). A nova combinação pode render mais uma patente à universidade.

A nova tecnologia combina NPs, obtidas por síntese biológica, e moléculas S-nitrosotióis doadoras de óxido nítrico. “O composto, que denominamos Veículo Carregador de NO, pode ser acrescentado à composição de pomadas, géis, adesivos, cosméticos e outros produtos tópicos voltados ao combate de bactérias e outros microrganismos nocivos à saúde”, comemora o coinventor Marconi Santos, mestrando do Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia da Sustentabilidade da Unifesp, que enumera usos alternativos, tais como revestimentos antimicrobianos de materiais médicos e tecidos.

Santos integra a equipe responsável pelo projeto junto à professora Amedea Barozzi Seabra, do Departamento de Ciências Exatas e da Terra do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF/Unifesp) – Campus Diadema. Outros sete pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e Universidad de La Frontera (UFRO), no Chile, também participam. Portanto, as três instituições são titulares da nova fórmula, cujo pedido de patente foi depositado no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (Inpi) em junho de 2015.

Foto dos dois pesquisadores, eles estão de jaleco, em um laboratório

Os pesquisadores Marconi Santos e Amedea Seabra no Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas da Unifesp

Amedea, que possui bastante experiência em depósito de pedidos de patentes no Brasil e no exterior, aposta nos futuros medicamentos e cosméticos por dois motivos: o ineditismo da junção do óxido nítrico a nanopartículas de prata e o próprio método de aquisição do metal, conhecido como síntese biológica (ou nanotecnologia verde).

O processo, de alto rendimento e baixo custo, dispõe de bactérias, fungos ou plantas para sintetizar as NPs sem impacto ao meio ambiente, diferentemente dos tradicionais métodos químicos à base de reagentes e solventes tóxicos aos seres humanos – a exemplo do borohidreto de sódio. Nesse caso, a prata foi obtida com a redução de íons de prata provenientes do nitrato de prata (AgNO3), mediada por um polifenol denominado catequina – presente nas folhas da Camellia sinensis (utilizada na produção do famoso chá verde).

Além de agente redutor, a catequina atua como protetora e estabilizante da prata devido à sua forte ação antioxidante. Dessa forma, surgem os átomos de prata organizados em nanoestruturas de tamanhos máximos entre 10 e 40 nanômetros. Amedea detalha: “A estabilização do metal, proporcionada pela síntese biológica, evita a formação de aglomerados maiores, viabilizando sua incorporação a substratos como cremes e géis”.

Reserva de NO

O óxido nítrico também possui ações antimicrobianas. No entanto, é uma molécula altamente instável, cujo tempo de meia vida é menor que 10 segundos, e facilmente desativável no meio celular de diversas espécies. O desafio posto aos cientistas era, portanto, desenvolver agentes capazes de liberar o NO de maneira controlada em sistemas vivos, onde esse gás pudesse desempenhar seus efeitos terapêuticos.

Para tanto, era fundamental a funcionalização das NPs com agrupamentos S-nitrosotióis (-SNO), moléculas que atuam como carregadores e liberadores do óxido nítrico. Na pesquisa, isso ocorreu por meio da nitrosação, processo que agrega uma molécula de NO a um grupo tiol (SH), previamente depositado na superfície de cada nanopartícula após aplicação de ácido mercaptosucínico (MSA) – que possui diversos grupos tióis em sua estrutura.

Finalidades biomédicas

Após a aplicação do medicamento contendo essas nanopartículas, o Veículo Carregador passa a liberar NO; à medida que se desprende, o gás reage rapidamente com o superóxido (O2•-), produto da respiração de bactérias, formando o peroxinitrito (OONO-), uma espécie altamente oxidativa/nitrosativa. Esses reagentes de nitrogênio e de oxigênio podem interagir com proteínas, DNA e enzimas metabólicas do micróbio, destruindo funções celulares vitais. “Essas modificações químicas são consideradas um dos principais mecanismos microbicidas do NO”, complementa Amedea. 

Além disso, as nanopartículas metálicas voltadas a aplicações biomédicas são vantajosas, pois têm uma capacidade de penetração profunda em tecidos epiteliais alvos, o que as torna particularmente úteis em casos de queimaduras graves, conforme explica a pesquisadora. “Nesses casos, pode ocorrer a colonização das áreas afetadas por Pseudomonas aeruginosa (presente em efluentes de origem hospitalar) e outras bactérias, que formam biofilmes, dificultando a aplicação de antibióticos. Como a prata está funcionalizada com NO, é esperada uma ação antibacteriana sinergística dos dois, demandando uma dose menor de medicamento para destruir os microrganismos”.
Com a patente em mãos, a Unifesp, juntamente com as duas outras universidades, detém os direitos de comercialização da nova tecnologia. “O invento pode ser licenciado para indústrias interessadas em sua produção e, futuramente, por meio de acordos de transferência de tecnologia, as três instituições poderão receber royalties pela comercialização do produto patenteado”, finaliza a pesquisadora.

Gráficos - Nitrosação Representação esquemática da formação de grupos S-nitrosotióis (-SNO) na superfície das nanopartículas de prata, por meio da reação de nitrosação entre os grupos tióis presentes na superfície delas. Uma das espécies nitrosantes é o ácido nitroso (HNO2), formado a partir de nitrito de sódio (NaNO2) em meio ácido. Comparativo de matérias-primas para sintetização de prata Quantidade de NO liberado a partir da quebra da ligação S-NO de nanopartículas de prata (AgNP), funcionalizadas com grupamentos S-nitrosotióis, sintetizadas a partir do fungo, catequina e extrato de Galega officinalis. Essa faixa de quantidade de NO liberado a partir dos grupamentos S-nitrosotióis apresenta potencial terapêutico.Nanopartícula de prata sintetizada com catequina e funcionalizada com o grupo tiol

Ilustrações com as fases: Colonizadores primários. Colonizadores secundários. Biofilme multiespécie maduro. Nanopartículas de prata, revestidas de catequina, com Veículo Carregador de NO. Destruição da parede celular das bactérias por nanopartículas de prata

Óxido nítrico: um poderoso microbicida

Biofilmes bacterianos são complexas comunidades de bactérias que resistem à ação de antibióticos e à resposta do sistema imunológico. Constituída por uma única ou múltiplas espécies bacterianas, essa população microbiana, em estágio avançado, se organiza em uma arquitetura tridimensional complexa demais para ser atacada por antibióticos comuns – que não a atravessam. Com isso, podem causar infecções difíceis de serem controladas.

Após um trauma, a área afetada passa por uma série de modificações orgânicas que alteram os mecanismos de defesa. A perda da integridade da pele e o desequilíbrio na regulação do pH cutâneo facilitam a colonização da ferida por microrganismos oportunistas.

 

Artigos científicos:

SEABRA, Amedea B.; JUSTO, Giselle Z.; HADDAD, Paula S. State of the art, challenges and perspectives in the design of nitric oxide-releasing polymeric nanomaterials for biomedical applications. Biotechnology Advances, v. 33, n. 6, p. 1370-1379, 1 nov. 2015. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073497501500018X >. Acesso em: 28 jan. 2016.

DURÁN, Nelson; DURÁN, Marcela; JESUS, Marcelo B.; SEABRA, Amedea B.; FÁVARO, Wagner J.; NAKAZATO, Gerson. Silver nanoparticles: a new view on mechanistic aspects on antimicrobial activity. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 24 dez. 2015. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1549963415006000 >. Acesso em: 28 jan. 2016.

GEORGI, J. L.; AMADEU, T. P.; SEABRA, A. B.; OLIVEIRA, M. G.; COSTA, A. M. A. Topical S-nitrosoglutathione-releasing hydrogel improves healing of rat ischaemic wounds. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, v. 5, n. 8, p. 612-619, ago. 2011. Disponível em: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/term.353/full >. Acesso em: 28 jan. 2016.

DURÁN, Nelson; SILVEIRA, Camila P.; DURÁN, Marcela; MARTINEZ, Diego S. T. Silver nanoparticle protein corona and toxicity: a mini-review. Journal of Nanobiotechnology, v. 13, p. 55, 2015. Disponível em: < http://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-015-0114-4 >. Acesso em: 28 jan. 2016.

GADE, Aniket; GAIKWAD, Swapnil; DURAN, Nelson; RAI, Mahendra. Green Synthesis of silver nanoparticles by Phoma glomerata. Micron, v. 59, p. 52-59, abr. 2014. Disponível em: < http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096843281300200X >. Acesso em: 28 jan. 2016.

Publicado em Edição 06
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