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Entreteses - Como se deu a participação da Unifesp em estudos que definirão o esquema de vacinação contra a dengue?

Marcelo Burattini - Em 2009, propus ao Ministério da Saúde (MS) uma série de estudos para caracterizar o perfil epidemiológico do país e, assim, definir a campanha de vacinação mais adequada quando a vacina estivesse disponível. A proposta ficou em discussão nos comitês Técnico Assessor de Imunizações (CTAI) e Técnico Assessor de Controle do Programa Nacional de Controle da Dengue (CTA - PNCD) durante três anos. Em 2012, definiu-se por quatro estudos que, juntos, vão avaliar diversos aspectos da ocorrência da dengue no Brasil para que possamos definir quais populações, em quais localidades e o melhor esquema a ser adotado, baseado em evidência científica.

Marcelo Burattini, em frente à diretoria da Escola Paulista de Medicina (EPM/Unifesp)

E. Que estudos são esses? 

M.B. O primeiro estudo será uma revisão para levantar os casos de dengue que ocorreram no Brasil nos últimos 15 anos e fazer uma descrição clínicoepidemiológica (como se comporta, quais os sintomas, como se apresenta em diferentes regiões, qual a frequência de casos graves, quais as complicações, fatores de risco para hospitalização e óbito). Além dessa análise, está sendo realizado um inquérito nacional de soroprevalência, estratificado por idade. Ou seja, estamos em 63 municípios, cobrindo os estados do Brasil, com exceção do Rio Grande do Sul e de Santa Catarina, fazendo uma amostragem de 1.200 pessoas por município, com idades entre 1 e 20 anos. Os dados vão nos permitir calcular uma série de parâmetros epidemiológicos que são críticos para se definir a melhor política de vacinação. Temos mais dois estudos interligados que avaliam o tipo de resposta imunológica do nosso sistema de defesa ao vírus da dengue. Como acontece, quais são os antígenos principais envolvidos e outra questão, que é a dengue grave estar relacionada a uma hiperresposta inflamatória do sistema imune. Estamos tentando descobrir como funciona esse mecanismo.Por último, fechando a linha de pesquisa, com posse dessas informações e das características das vacinas disponíveis, que são providenciadas dentro dos ensaios clínicos de responsabilidade dos produtores, será elaborado um processo de tomada de decisão, baseado em lógica nebulosa, que vai considerar diferentes estratégias possíveis e escolher qual delas é mais adequada para o perfil epidemiológico de morbiletalidade da dengue no Brasil.

E. Por que Santa Catarina e Rio Grande do Sul foram excluídos da amostragem?

M.B. Por não apresentarem um perfil de Dengue endêmica. São estados muito frios. Se, em 2015, São Paulo registrou 650 mil casos, Santa Catarina apontou 1.200. Esse número não tem relevância em saúde pública. Escolhemos municípios com população entre 100 mil e 1 milhão de habitantes, que sejam polos regionais e que tenham tido, em ao menos três dos cinco anos analisados, ocorrência de dengue com incidência superior a 300 casos por 100 mil habitantes.

E. Quais desses estudos já possuem dados fechados?

M.B. Já temos compilado a revisão das análises clínicas e epidemiológicas da ocorrência da dengue no Brasil até 2015, em uma análise de morbiletalidade que permitiu a adequada caracterização e dimensionamento dos problemas de saúde relacionados à dengue no Brasil. O inquérito nacional de soroprevalência está sendo realizado em 63 municípios indicados conjuntamente pela coordenação do estudo e pelo Programa Nacional de Controle da Dengue. Esse trabalho está 85% concluído. Temos aproximadamente 50 mil soros analisados dos 66 mil previstos. Já sabemos hoje que a hospitalização e a mortalidade por dengue em relação à idade se concentra em crianças menores de 9 anos, com pico entre 5 e 6 anos, e em adultos acima de 60. O agravamento da dengue, a hospitalização e óbito estão relacionados com a região geográfica. As regiões Norte e Nordeste apresentam um risco maior que as regiões Centro-Oeste, Sul e Sudeste. Nós mostramos também que o risco de hospitalização e o óbito tem relação com o tipo da dengue. Os vírus 2 e 3 são os que oferecem maiores riscos de casos graves. Também identificamos que o intervalo de tempo entre o sintoma e o primeiro atendimento interfere na gravidade, hospitalização e óbito. Uma demora superior a três dias oferece um risco de 2 a 3 vezes maior; acima de 5 dias, até 6 vezes mais chances de hospitalização e morte. As gestantes também correm mais risco, particularmente a partir do terceiro trimestre. O resultado do terceiro estudo, que avaliará a resposta imune do organismo infectado pelo vírus da dengue, deverá ser finalizado no início do segundo semestre. No entanto, dados preliminares apontam que existe um componente de resposta imune celular que é muito importante na proteção à doença.

E. Quais são as perspectivas das vacinas que estão em desenvolvimento ou já em fase de testes?

M.B. Hoje temos seis vacinas. Cinco delas, bem adiantadas. Uma é da Sanofi Pasteur, licenciada para uso no Brasil, Nicarágua, México e mais alguns países. No Brasil, ela já tem registro na Anvisa, mas não tem o preço definido. Tem a vacina do Butantã, em conjunto com os National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos, que começou o protocolo de fase três, no início de março, e a previsão é que esse estudo se estenda por mais três anos, no mínimo. As demais estão no final do protocolo de fase dois.

E. Qual o motivo da resistência do Ministério da Saúde em adotar a imunização com a vacina da Sanofi?

M.B. Tem uma série de características da vacina descritas e promovidas pelo laboratório fabricante que não batem com os perfis prioritários que temos no Brasil. É por isso que o Ministério da Saúde ainda está estudando a forma de usá-la no programa. Por exemplo, a vacina da Sanofi está licenciada para a população com idade entre 9 e 45 anos. Ela deixa fora os dois extremos (menores de 9 e maiores de 60 anos) em que a doença oferece maior risco e não deve ser usada em gestantes. Essa vacina tem uma eficácia fraca, entre 50% e 60%, e é mais fraca para o sorotipo 2 da dengue, que oferece maior risco da doença grave. No sudeste da Ásia, o estudo de fase 3 expandida da vacina da Sanofi levou a um maior risco de hospitalização entre as crianças vacinadas quando comparadas às que não receberam a vacina, entre 2 e 9 anos de idade. Existe um comitê técnico assessor misto do Programa Nacional de Imunizações e do Programa Nacional de Controle da Dengue que está avaliando todas essas questões e deve propor se, quando e como a vacina deverá ser incorporada no Programa Nacional de Imunizações. Promover abaixo-assinados para que o governo adote a vacinação imediatamente é atitude de quem não conhece o assunto, porque, caso seja usada sem critério, pode inclusive piorar a situação: se a população e os governos, uma vez disponível a vacina, se sentirem seguros e relaxarem no combate ao vetor, a situação vai piorar. Exemplo dessa preocupação é o fato da dengue não causar mais alarme na população e nos governos, apesar dos números crescentes de casos e óbitos nas epidemias anuais. Assim, o combate ao vetor não era uma prioridade nacional até aparecer o Zika. Além disso, estudos que simulam intenção, feitos com a população, mostram que haveria um relaxamento nas medidas de controle do vetor se fosse oferecida uma vacina eficaz. Portanto, ainda existem muitos aspectos que precisam ser melhor conhecidos.

E. Pesquisadores verificaram uma rápida mutação genética mediante a qual o Aedes aegypti consegue sobreviver a temperaturas mais amenas, além de apresentar tamanhos e formatos de asas variados. Essa evolução genética pode comprometer o sucesso da vacina?

M.B. Toda variação que permita ao mosquito se adaptar melhor ao ambiente aumenta o risco da doença, mas não necessariamente compromete a vacina. Se a vacina for muito boa, com uma eficácia acima de 90%, ela vai levar a uma boa proteção da população humana em qualquer cenário. Mas se a vacina for intermediária, com uma eficácia entre 50% e 80%, pode ser pior vacinar a população se houver um aumento da população do mosquito.

E. Qual será o impacto de epidemia, caso seja comprovada a possibilidade de transmissão do zika pelo Culex quinquefasciatus, o pernilongo comum? 

M.B. Esse é um cenário bastante preocupante, mas ainda não está confirmado. Há maior população de Culex no mundo do que a de Aedes e a área de Culex é muito maior também. O Aedes é encontrado principalmente no cinturão intertropical estendendo-se na faixa de climas subtropicais e temperados quentes. Na região temperada não tem essa espécie. O Culex está presente no mundo inteiro, até no Canadá. Nas cidades, a população do Culex pode ser de até 50 a 100 vezes mais abundante que a do Aedes, porque ele aproveita água suja e limpa para se reproduzir. Se o vírus se adaptar ao Culex e o ciclo humano culex/homem/culex se confirmar, a epidemia vai ganhar outra dimensão.

Em Recife, a fisioterapeuta Cynthia Ximenes atende bebês com microcefalia e orienta as mães sobre como fazer os exercícios em casa para melhorar o desenvolvimento das crianças

E. Há a suspeita de que os casos de microcefalia estejam associados ao zika vírus. O que se cogita é que, provavelmente, muitos casos registrados como dengue são, na verdade, zika ou chikungunya. Esses vírus possuem características morfológicas e de proliferação semelhantes ou apenas a forma de apresentarem os sintomas?

M.B. A única coisa em comum entre o chikungunya, o zika e a dengue é o vetor. O quadro clínico é parecido nos três casos, assim como nas parvoviroses e nas infecções por outros enterovírus. Mesmo a febre amarela apresenta um quadro muito parecido em 70% a 80% dos casos, em uma determinada fase da doença. As pessoas apresentam febre, mal-estar, dor no corpo, cefaleia e manchas vermelhas no corpo. A intensidade e frequência dos sintomas varia de uma infecção para a outra. Um artigo recente mostra que os vírus da dengue são geneticamente muito relacionados, mas apresentam uma capacidade de produzir anticorpos muito distinta. Mesmo assim, há reação cruzada de um sorotipo com outro. Quem foi exposto ao sorotipo 1 pode ter teste positivo para o sorotipo 2, 3 ou 4. Quem for exposto a qualquer sorotipo e ficar imune, pode pegar a doença por outro sorotipo, com uma probabilidade menor, ou, se pegar, tê-la em uma forma mais branda. Contudo, em uma minoria dos casos, a pessoa nessas condições pode apresentar uma forma mais severa da doença. Discutiu-se muito tempo isso referente à dengue e à febre amarela. Quem vacinou para febre amarela e pegar dengue, por causa dessa reação cruzada, vai sofrer esse fenômeno de amplificação da doença? Isso não foi demonstrado até hoje. Com relação ao zika, ainda não temos essa informação. Esse é um vírus que está em estudo ainda. Como ele se comporta, como ele atinge uma população, se a pessoa que teve zika fica protegida o resto da vida, se ela tem chance de ter novamente, se ela pode pegar a infecção e não desenvolver sintomas clínicos, se isso tem implicação na transmissão ao feto, por exemplo, quanto tempo deve-se evitar a gestação pós-infecção, são respostas que ainda temos que buscar.

E. Em nenhum país do mundo esse problema da microcefalia atingiu proporções epidêmicas como no Brasil. Por quê?

M.B. A explicação oferecida pelo grupo que acompanha os casos do Nordeste é a de que o número de nascimentos no Brasil é muito maior que nos outros países afetados; isso, associado à grande epidemia de zika no Nordeste, permitiu a concentração de casos em um período de tempo curto o suficiente para levantar a suspeita e permitiu o reconhecimento da ocorrência. Por outro lado, o Brasil, seguramente, não notificava, nem de perto, a totalidade dos casos de microcefalia existentes. Isso faz com que o número atual, de mais de 5 mil, pareça muito grande comparado com os 150 casos ao ano que o Brasil notificava até então, amplificando o alerta ao máximo. Os Estados Unidos, que têm um número de nascidos vivos parecido com o nosso, computam entre 15 a 20 mil casos ao ano. Há um grupo que faz um trabalho com má-formação congênita cardiológica no Nordeste que tem um banco de dados com mais de 100 mil partos. Eles publicaram, em fevereiro, uma análise retrospectiva de 16 mil fichas de neonatos, de 2012 para cá, na qual relatam 6% de microcefalia. Isso corresponde a quase 6 mil casos só na região. Não houve um aumento de casos nesse período, apontando que a incidência é estável. Provavelmente, temos uma realidade não percebida de 5 a 10 mil casos de microcefalia por ano, na forma leve, que deve ser só de cabeça pequena, sem nenhuma repercussão clínica, e temos uma fração de casos extremos, que são as microcefalias graves, com alterações morfológicas importantes, que é semelhante à prevalência mundial (0,02%, 2 casos em cada 10 mil partos). Se for isso mesmo, o zika poderia ter despertado o alerta, mas não geraria o pânico que está gerando. Não falaríamos em um aumento de 20 ou 30 vezes no número de casos, estaríamos falando em um aumento de 15% ou 20%, significante, mas com menor alarme, sem dúvida. Então, isso também precisa ser melhor esclarecido. Estamos conduzindo um estudo na EPM/Unifesp, junto ao Amparo Maternal, ao Hospital São Paulo e às maternidades dos hospitais afiliados da Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina (SPDM), sobre qual é a ocorrência prévia de microcefalia, de acordo com os critérios adotados pelo Ministério da Saúde. Os resultados serão apresentados até o final do ano.

Atuação de agente de saúde durante o Programa de Combate à Dengue, em Curitiba, para o Levantamento Rápido de Índices para Aedes aegypti (LIRAa), segundo o portal do Sistema Único de Saúde
(portalsaude.saude.gov.br)

E. Há possibilidade de haver uma epidemia conjunta por esses três vírus?

M.B. Há uma possibilidade de haver uma epidemia, vamos dizer assim, provocada pela ocorrência dos três vírus em uma mesma localidade. Em uma cidade grande, sim, mas em bairros diferentes. Em Biologia existe um teorema comprovado que se chama Princípio da Competição Excludente. Se você tiver três vírus competindo no mesmo ambiente, com o mesmo vetor, só um deles vai predominar e vai deslocar os outros dois. Mas em uma cidade como São Paulo é totalmente possível que na Zona Norte, por exemplo, ocorra a infecção por chikungunya, na Oeste dengue e Sul, zika. Não existe, de modo epidemiologicamente relevante, a possibilidade de um mesmo vetor transmitir os três vírus simultaneamente. O que é muito raro, mas pode acontecer, é a pessoa ser picada por mosquitos diferentes, cada um com um tipo de vírus e desenvolver as três infecções.

E. Sempre se estima que uma vacina leve entre três e cinco anos para sua distribuição. No entanto, um grupo liderado pelo Canadá promete a vacina contra o zika, para uso emergencial, já para novembro deste ano. Como explicar isso?

M.B. Esses três a cinco anos é quando tudo dá certo. Eles vão fazer uma vacina de Engenharia Genética, uma vacina recombinante, em que se pega parte do segmento do genoma do vírus zika e o coloca em algum cavalo ou em um ambiente de vacina inativada, que normalmente são muito seguros. Para ter um protocolo para uso em emergência, é permitido pular a etapa dos testes de segurança e eficácia em humanos. Então é possível ter uma vacina que vai ser usada sem estar propriamente validada. Isso oferece um risco maior e só deveria ser pensado em situações críticas. Para o ebola, por exemplo, foi pensado nisso e mesmo assim, no surto recente dessa doença, não se conseguiu fazer uma vacina em tempo hábil para sustar a epidemia. Em relação ao zika o risco é muito menor. O risco maior do zika é a má-formação do concepto. Como aplicar a vacina em uma gestante sem saber qual a reação que pode causar? Essa é uma questão que terá que ser discutida depois que se souber as características dessa vacina, como sua imunogenicidade, que é a capacidade de gerar a defesa do organismo, e qual a reatogenicidade, que é a capacidade de provocar reações.

E. Como o poder público deveria enfrentar os mais de 5 mil casos de microcefalia registrados no Brasil, suspeitos de ligação com o zika? 

M.B. O poder público está estruturando ambulatórios especializados em neurologia infantil para acompanhamento dessas crianças. Ainda tem muita coisa para ser feita, como exames oftalmológicos, pois a frequência de lesão ocular é muito grande; tem que fazer exame otológico para verificar alterações na audição; tem que aguardar essas crianças atingirem idade pré-escolar para ver se tem retardo mental, epilepsia, transtornos de atenção e hiperatividade ou de fala. Todas essas alterações menores, menos impactantes, são frequentes em doenças que afetam o sistema nervoso.

E. Houve pouco investimento no combate à dengue por parte do poder público? O que ocorreu para que a epidemia chegasse ao patamar que chegou?

M.B. Não creio que houve problema de investimento, mas sim de organização de resposta à saúde pública. Aí temos alguns mandamentos constitucionais, uma estruturação do sistema público brasileiro, com papéis definidos com relação aos governos federal, estadual e municipal. Existem conflitos na esfera administrativa das atribuições de responsabilidade. O Brasil tem um governo federal, 27 instâncias estaduais e cerca de 5.500 governos municipais. Quem tem que executar as ações em saúde pública é a instância municipal. Essas ações são planejadas e propostas centralmente. Depois são discutidas nas comissões tripartites, com a participação do Conselho Nacional de Secretários de Saúde (Conass) e do Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde (Conasems), para ser executado na esfera municipal, sob supervisão estadual, que se reporta ao governo federal. Obviamente, a adesão é diferente nos governos municipais. Há diferentes performances nas políticas públicas de combate à dengue e ao Aedes aegypti. Tem prefeito que atua de forma eficaz, outros são relapsos. Tem questões políticas inclusive. Esse é o primeiro fator, mas existe um outro pior em relação ao controle do mosquito: o controle do vetor não é feito como deveria pela população. A maior parte dos casos de procriação do mosquito está dentro das próprias residências. No domicílio e no peridomicílio imediato. E as pessoas estão alertas, sabem disso. O governo faz campanhas de como combater desde 1982.

E. Qual a saída para sensibilizar as pessoas sobre os riscos das epidemias desses vírus? 

M.B. Nós estamos acostumados a colocar a responsabilidade nos ombros de outras pessoas e até do próprio governo. O combate ao vetor não é obrigação do governo. Isso é uma obrigação nossa. Quando vou olhar o vaso de plantas da minha casa, a caixa d’água, um tambor onde armazeno água porque não tenho água suficiente. Jogar lixo nas ruas, resíduos, frascos, garrafas, pneus, sofás... Não adianta falar que a prefeitura não recolhe. Ela recolhe, mas no dia seguinte a montanha de lixo está igualzinha. Cada um de nós precisa fazer o que é necessário. Hoje, está sendo propagandeado que o agente de saúde pode entrar na residência. Essa lei existe há 15 anos. Foi proposta dentro de uma das ações do Programa Nacional de Controle da Dengue. O que acontece é que ela nunca foi aplicada. Precisamos parar de discutir essas questões. O Estado tem que exercer o seu poder e isso não é ser autoritário. Isso é cumprir a sua responsabilidade perante a sociedade. Agora, a sociedade tem que entender isso também. A pessoa que deixa uma laje cheia de água tem que entender que se a polícia entrar e multar, age corretamente, pois ela está pondo em risco não apenas a sua saúde, mas a de um conjunto de pessoas.

E. O senhor acredita que o surgimento de dois novos vírus no país, transmitidos pelo mesmo vetor da dengue, amadureça a questão do combate pela população?

M.B. Do ponto de vista de que as pessoas “se acostumaram” com o problema da dengue, o zika é uma vantagem. Foi um fato novo que voltou a despertar a atenção da sociedade e do governo para o controle do Aedes aegypti. O que está errado é que esse fato está sendo usado politicamente. Essa história de colocar guarda municipal, polícia militar e exército nas ruas, renumerando o pessoal, é propaganda política e não ação efetiva. Não adianta colocar 500 mil homens na rua para combater focos do mosquito, porque, 15 dias depois, surgirão os mesmos focos. Por isso, o Brasil abandonou a proposta de erradicação. A proposta é de controle. E controle implica ações permanentes, organizadas, com eficácia e efetividade, com distribuição e atribuições de responsabilidades entre todos os atores da sociedade. O resto é tapar o sol com a peneira. O zika é foco da mídia agora devido a ser um vírus novo e também em razão da microcefalia. Tivemos cinco mortes pelo zika. Já pela dengue foram quase 850, somente em 2015, e não teve o destaque da imprensa como deveria.