Papel da resposta pró-inflamatória e da disfunção da resposta antiviral como alvo do butirato em murinos e macrófagos humanos expostos à fumaça de cigarro e infectados com SARS-CoV-2: Relevância para a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica

Sobre o projeto de pesquisa

Os indivíduos infectados pelo vírus SARS-CoV-2 e acometidos de COVID-19, apresentam sintomas que variam desde uma gripe com febre, até a sua forma mais grave, a síndrome respiratória aguda severa (SARS). A SARS tem elevado a taxa de mortalidade em todo mundo, principalmente no grupo de indivíduos portadores de doença inflamatória crônica, tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Além de ser uma das principais causas de morte no mundo, a DPOC afeta a qualidade de vida e progressivamente causa incapacidade física, gerando um grande impacto econômico e social. A exacerbação da DPOC em indivíduos com COVID-19 é facilitada devido à afinidade do vírus SARS-CoV-2 pelas células epiteliais pulmonares. Além disso, os indivíduos com DPOC apresentam expressão aumentada de ECA2, enzima que é utilizada pelo vírus para infectar a célula hospedeira, e por isso há um aumento da virulência. A resposta inflamatória pulmonar é exacerbada pois tanto a DPOC quanto a COVID-19 são capazes de induzir uma sinalização inflamatória que resulta em intensa secreção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias no microambiente pulmonar. Por outro lado, a disfunção da resposta antiviral na DPOC se deve ao fato de que os receptores proteicos responsáveis pelo reconhecimento do vírus nas células da imunidade inata, tais como macrófagos, apresentam um comprometimento na sinalização responsável pela produção de IFN antiviral. Dessa forma, indivíduos com DPOC apresentam um microambiente pulmonar com resposta pró-inflamatória exagerada e redução da capacidade de controlar a infecção viral. Por essa razão, a infecção viral exacerba a DPOC com consequente agravamento dos sintomas, e assim torna esses indivíduos um grupo de risco para a COVID-19. A exacerbação da DPOC induzida pelo SARS-CoV-2 não apresenta tratamento específico, e mesmo o uso de corticóides para o controle da tempestade de mediadores pró-inflamatórios possui restrições e apresenta importantes efeitos colaterais. Além disso, a corticoterapia é pouco eficaz em pacientes com DPOC. Nesse cenário, novas terapias vêm ganhando destaque no controle da inflamação pulmonar induzida pela DPOC ou COVID-19. Dentre elas, os ácidos graxos de cadeia curta, com destaque para o butirato, presentes na dieta alimentar com frutas (maracujá, tâmara e frutas vermelhas), aveia, grãos integrais, e leguminosas, apresentam atividade anti-inflamatória nas asma e DPOC, e evidências apontam o efeito do butirato contra infecções do SARS-CoV-2. Alguns efeitos imumodulatórios do butirato são atribuídos à ativação do receptor de membrana FFAR2, conhecido como GPR43, em células da imunidade inata. De fato, alguns autores mostram que a inibição deste receptor reduz o efeito anti-inflamatório e imune do butirato em diversas condições de inflamação crônica. Nesse sentido, é razoável sugerir que o receptor GPR43 pode estar envolvido no suposto efeito do butirato benéfico do butirato sobre a exacerbação da DPOC induzida pela infecção com SARS-CoV-2. Assim, é plausível que o butirato inserido na dieta alimentar seja capaz de atenuar a resposta inflamatória exagerada e a disfunção da resposta antiviral em animais com DPOC e infectados com SARS-CoV-2. Nesse cenário, investigaremos o efeito do butirato sobre a resposta pró-inflamatória e a disfunção da resposta antiviral de murinos e macrófagos humanos expostos à fumaça de cigarro e infectados com SARS-CoV-2.