O Campus Zona Leste é resultado não apenas da ação do governo federal e da Unifesp como também da mobilização de movimentos sociais na região para a instalação de universidades públicas que atendam a uma população que hoje supera o número de 4 milhões de pessoas. Na década de 1980, com a redemocratização e a ação de base de diversos movimentos, a zona leste tornou-se um campo importante de mobilização popular pela democratização da cidade e da sociedade. Além das ações em favor da ampliação do acesso à escola de primeiro e segundo graus (hoje o ensino fundamental e o ensino médio), pela abertura das escolas no período noturno e pela democratização da escola (participação dos estudantes e comunidades na gestão), o movimento defendeu a existência de uma Universidade do Trabalhador, inspirada na pedagogia libertadora de Paulo Freire.
Na década de 1990, representantes dos movimentos da zona leste visitaram os reitores das universidades públicas do Estado de São Paulo, inclusive a Unifesp, que, segundo o reitor à época, via a necessidade de expandir a atuação da instituição com a criação de um campus universitário para a zona leste. Em 1996, o reitor Dr. Hélio Egydio Martins (1995-2003) nomeou uma comissão de estudos para efetivar a expansão da Unifesp naquela região, com cursos na área de Ciências Ambientais. A localização prevista para essa expansão da Unifesp era a mesma onde hoje está localizada a USP Leste – EACH. Participaram dessa Comissão representantes da zona leste e da universidade, entretanto, a Comissão não teve prosseguimento.
Em 2005, foi inaugurado o Campus Zona Leste da USP, com nove cursos de graduação. Em 2008, o movimento entrega ao então Ministro da Educação Fernando Haddad um documento com a reivindicação de levar uma universidade federal para a região, indicando o terreno da antiga fábrica Gazarra, uma metalúrgica que falira, situada na Avenida Jacu-Pêssego, em Itaquera, próximo à APA do Carmo, para a sua instalação. Em 2011, a Unifesp inicia as negociações para a instalação do campus, quando participa da escolha do terreno da Gazarra, em conjunto com o movimento pela implantação da universidade, a prefeitura e o MEC. O terreno, de 173 mil m2, foi leiloado após a falência da fábrica e, poucos meses depois, decretado o interesse público para sua desapropriação, que se consumou apenas em janeiro de 2013.
Em março do mesmo ano, a Câmara Municipal aprovou lei autorizativa de cessão do terreno por 90 anos para a implantação do Campus Zona Leste, como parte do programa atual do MEC de expansão de 47 novos campi. A prefeitura realizou Investigação Confirmatória e agora contrata Investigação Detalhada e Projeto de descontaminação de solo, em função da atividade industrial. A Cetesb segue acompanhando o processo e autorizou a contratação de projetos e obras em parcela do terreno na qual não foram encontrados indícios de contaminação industrial.
Após a realização de três Audiências Públicas sobre a implantação do Campus, realizadas na Câmara Municial, na Assembléia Legislativa e na Zona Leste, em agosto de 2014 o Conselho Universitário nomeou uma Comissão Mista, com 12 membros indicados da universidade e 12 da sociedade civil. Dentre os trabalhos da Comissão foram analisados e debatidos os cursos de graduação a serem implantados, as atividades de extensão universitária já em andamento, os projetos de edificações e o cronograma de implantação do campus, para que pudessem ser definidos e aprovados nos conselhos centrais pertinentes e no CONSU.
O Projeto Político Pedagógico do Instituto das Cidades foi apresentado e debatido em Seminário nos dias 13 e 14 de fevereiro de 2014 e aprovado por unanimidade na reunião ordinária do Conselho de Graduação, em 19 de fevereiro de 2014. Em abril, o Ministério da Educação (MEC) manifestou-se favoravelmente ao projeto político-pedagógico do Instituto das Cidades, ratificando a pertinência do tema e o modelo de ensino interdisciplinar proposto. Durante os meses de outubro e novembro de 2014 realizamos um novo seminário para aprofundamento do projeto pedagógico, em duas rodadas, totalizando quatro dias de discussões com 12 colaboradores, sendo cinco internacionais. No início de dezembro, após algumas rodadas de negociação com a Reitoria, o Ministério da Educação.
Em sessão histórica do dia 17 de dezembro de 2014, com a presença de representantes do Movimento da Zona Leste, o Conselho Universitário aprovou por unanimidade o novo Campus, com diversas manifestações de apoio ao projeto inovador e estratégico do Instituto das Cidades e todo o planejamento que está sendo feito para sua implantação. No dia 18 de dezembro a Reitora Soraya Smaili foi a Brasília e assinou a pactuação aprovada pelo Conselho, dando oficialmente início ao Campus Zona Leste.