Localização: BioproSP - Laboratório de Bioprospecção de Organismos Marinhos (Lab. 11), Instituto do Mar – Rua Carvalho de Mendonça, 144, Santos – SP, 11.070-100.

E-mail: paulacjimenez@gmail.com; pcjimenez@unifesp.br

Currículo Lattes

Grupo de Pesquisa:
Dhiego Botelho Rigato, doutorando PPG Bioprodutos e Bioprocessos
Bruna Viana de Souza, mestranda PPG Bioprodutos e Bioprocessos
Bruno Perri da Costa, graduando Eng. Ambiental, iniciação científica
Julia Sierro Camilo, graduanda BICT, iniciação científica
Vitória Ami Matsuda, graduanda BICT, iniciação científica
Evelyn Cruz, graduanda BICT, iniciação científica

Linhas de Pesquisa:
Bioprospecção de produtos naturais marinhos
Potencial farmacológico de micro-organismos marinhos
Atividade anticâncer de produtos naturais marinhos

Resumo
Bioprospecção é o esforço empreendido na busca de produtos funcionais a partir da biodiversidade. E, de fato, o reconhecimento da natureza como fonte de substâncias com funções biológicas e sua aplicação para remediar doenças data desde as civilizações mais antigas, de onde foram arriscadas as ferramentas para as primeiras intervenções farmacológicas. Ainda assim, a exploração de compostos derivados de organismos vivos, i.e., os produtos naturais, floresce até os dias recentes. Entretanto, foi apenas durante as últimas décadas que o ambiente marinho ganhou importância nesse contexto.
Ao passo que o metabolismo primário dos seres vivos lhes garante o essencial para a sobrevivência, a produção de moléculas pelo metabolismo secundário ganha um caráter mais especializado, sendo, sobremaneira, um meio fundamental de defesa química, podendo ser também uma vantagem a nível reprodutivo, ocupação de espaço e comunicação de indivíduos. Substâncias desse tipo ocorrem em abundância em invertebrados e em micro-organismos marinhos e, como fruto dos esforços empreendidos neste sentido, inúmeros compostos interessantes já foram isolados a partir destes organismos, mas presume-se que ainda haja uma imensa coleção de substâncias para serem descobertas.
Nessa vereda, o nosso grupo de pesquisas ocupa-se em buscar nos organismos marinhos que habitam a costa brasileira – que, por sua vez, é uma região ainda pouco explorada nesse aspecto – substâncias com potencial farmacológico e estudar os mecanismos desses efeitos, sobremaneira, em modelos de células tumorais. Entre as moléculas já encontradas em invertebrados, merecem destaque o plakortídeo P, isolado da esponja Plakortis angulospiculatus, que se mostrou capaz de inibir a duplicação de células de carcinoma colo-retal humano [Santos et al., 2015]; e as oxo-estaurosporinas inéditas isoladas da ascídia Eudistoma vannamei, que apresentou um efeito até 70 vezes mais potente contra células de leucemia quando comparado a células sanguíneas normais [Jimenez et al., 2012].
Mais além, há mais de uma década, o grupo também se encarrega do reconhecimento do potencial biotecnológico de micro-organismos marinhos brasileiros a partir da identificação de cepas capazes de produzir substâncias com propriedades anticâncer. Neste contexto, o grupo já conta com um banco de cepas com quase 1.500 bactérias brasileiras encontradas em associação a invertebrados e em amostras de sedimento marinho. Entre as moléculas mais interessantes, vale citar a ditiolpirrolona que bloqueia a cascata bioquímica que viabiliza o processo de citocinese celular, produzida pela cepa Streptomyces sp. BRA010, associado à ascídia Eudistoma vannamei [Abreu et al., 2014]; e a cromomicina A2, isolada de Streptomyces sp. BRA090 recuperada de sedimento marinho, capaz de induzir o processo de autofagia seguido de morte por apoptose em células de melanoma metastático [Guimarães et al., 2014].
Entre as bactérias encontradas em ilhas oceânicas brasileiras, nosso grupo encontrou no sedimento coletado no Arquipélago de São Pedro e São Paulo cepas de Salinispora arenicola produtoras de policetídeos citotóxicos inéditos [Ferreira et al., 2017; Bauermeister et al., 2018], bem como a cepa Streptomyces sp. BRA214, cujos peptídeos não-ribossomais inéditos por ela produzidos mostraram-se capazes de interagir com as proteínas inibidoras de apoptose. Mais além, do Atol das Rocas, uma região com uma grande diversidade de bactérias produtoras de substâncias citotóxicas, a cepa Streptomyces sp. BRB302 foi evidenciada como produtora de uma rara molécula glicosilada, novonestmicina A, que possui atividades antibiótica e anticâncer [Velasco-Alzate et al., 2019].

Projetos em andamento 
INCT BioNat: Biodiversidade e Produtos Naturais (CNPq #465637/2014-0 / FAPESP # 2014/50926-0). Pesquisadora associada.
Projeto Temático: Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer (FAPESP # 2015/17177-6). Pesquisadora associada.

Publicações mais relevantes
Jimenez, P. C.; Wilke, D. V.; Branco, P. C. ; Bauermeister, A.; Rezende-Teixeira, P.; Gaudêncio, S. P. ; Costa-Lotufo, L.V. Enriching Cancer Pharmacology with Drugs of Marine Origin. British Journal of Pharmacology, 177:3 – 27, 2020.

Velasco-Alzate, K.Y.; Bauermeister, A.; Tangerina, M.M.; Lotufo, T.M.C.; Ferreira, E.G.; Jimenez, P.C.; Padilla, G.M.; Lopes, N.P.; Costa-Lotufo, L.V. Marine Bacteria from Rocas Atoll as a Rich Source of Pharmacologically Active Compounds. Marine Drugs, 17, 671, 2019.

Jimenez, P.C.; Wilke, D. V.; Costa-Lotufo, Leticia V. Marine drugs for cancer: surfacing biotechnological innovations from the oceans. Clinics, v. 73, p. e482s, 2018.

Ambrose, A. J. ; Santos, E. A. ; Jimenez, P. C.; Rocha, D. D. ; Wilke, D. V. ; Beuzer, P. ; Axelrod, J. ; Kanduluru, A. K. ; Fuchs, P. L. ; Cang, H. ; Costa-Lotufo, L. V. ; Chapman, E. ; La Clair, J. J. Ritterostatin Gn1n, a Cephalostatin-Ritterazine Bis-Steroidal Pyrazine Hybrid, Selectively Targets Grp78. ChemBiochem, 506-510, 2017.

Ferreira, E. G. ; Torres, M. C. M. ; Silva, A. B. ; Colares, L. L. F. ; Pires, K. ; Lotufo, T. M. C.; Silveira, E. R. ; Pessoa, O. D. L. ; Costa-Lotufo, L. V. ; Jimenez, P. C. Prospecting Anticancer Compounds in Actinomycetes Recovered from the Sediments of Saint Peter and Saint Paul's Archipelago, Brazil. Chemistry & Biodiversity, 13: 1149-1157, 2016.

Santos, E. A. ; Quintela, A. L. ; Ferreira, E. G. ; Sousa, T. S. ; Pinto, F. C. L. ; Hajdu, E.; Carvalho, M. S. ; Salani, S. ; Rocha, D. D. ; Wilke, D. V. ; Torres, M. C. M.; Jimenez, P. C.; Silveira, E. R. ; La Clair, J. J. ; Pessoa, O. D. L. ; Costa-Lotufo, L. V. Cytotoxic Plakortides from the Brazilian Marine Sponge Plakortis angulospiculatus. Journal of Natural Products 78: 996-1004, 2015.

Trzoss, L.; Fukuda, T; Costa-Lotufo, L.V.; Jimenez, P.; La Clair, J.J.; Fenical, W. Seriniquinone, a Selective Anticancer Agent, Induces Cell Death by Autophagocytosis, Targeting the Cancer Protective Protein Dermcidin. Proccedings of The National Academy of Science USA, 111: 14687-14692, 2014.

Abreu, P. A.; Sousa, T. S.; Jimenez, P. C.; Wilke, D. V.; Rocha, D. D.; Freitas, H. P. S.; Pessoa, O. D. L.; La Clair, J. J.; Costa-Lotufo, L. V. Identification of Pyrroloformamide as a Cytokinesis Modulator. ChemBioChem, 15: 501-506, 2014.

Guimarães, L.A.; Jimenez, P. C.; Sousa, T. S.; Freitas, H. P.; Rocha, D. D.; Wilke, D. V.; Martín, J.; Reyes, F.; Pessoa, O. D. L.; Costa-Lotufo, L. V. Chromomycin A2 Induces Autophagy in Melanoma Cells. Marine Drugs, v. 12, p. 5839-5855, 2014.

Jimenez, P. C.; Wilke, D. V. ; Ferreira, E. G. ; Takeara, R. ; Moraes, M. O. ; Silveira, E. R. ; Lotufo, T. M. C. ; Lopes, N. P. ; Costa-Lotufo, L. V. Structure Elucidation and Anticancer Activity of 7-Oxostaurosporine Derivatives from the Brazilian Endemic Tunicate Eudistoma vannamei. Marine Drugs, 10: 1092-1102, 2012.

Costa-Lotufo, L. V.; Wilke, D. V.; Jimenez, P. C.; Epifanio, R. A. Organismos marinhos como fonte de novos fármacos: histórico & perspectivas. Química Nova, v. 32, p. 703-716, 2009.

Jimenez, P. C.; Fortier, S. C. ; Lotufo, T. M. C. ; Pessoa, C. O. ; Moraes, M. E. A. ; Moraes, M. O. ; Costa-Lotufo, L. V. Biological activity in extracts of ascidians (Tunicata, Ascidiacea) from the northeastern Brazilian coast. Journal of Experimental Marine Biology and Ecology, 287: 93-101, 2003.

Colaborações
Profa. Dra. Letícia V. Costa-Lotufo, USP-SP
Prof. Dr. Norberto P. Lopes, USP-RP
Prof. Dr. Márcio A. Andreo, UNIFESP-Diadema
Prof. Dr. Luiz Elídio Gregório, UNIFESP-Diadema
Prof. Dr. Diego V. Wilke, UFC
Profa. Dra. Alessandra L. Valverde, UFF
Profa. Dra. Angélica Soares, UFRJ
Profa. Dra. Sharon Prince, University of Cape Town, África do Sul
Prof. Dr. Eli Chapman, University of Arizona, EUA
Dr. James La Clair, Xenobe Research Institute, EUA

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Localização: Rua Silva Jardim, sala 329

Email: mauro.unifesp@gmail.com

Currículo Lattes

Grupo de Pesquisa

Caroline Lima dos Santos
Posição: aluna de mestrado
Email carolinelsantos.94@gmail.com

Emily Teixeira de Faria Noronha Santos
Posição: aluna de mestrado
Email emilyfaria94@gmail.com

Linhas de Pesquisa
- Bioprospecção de potenciais antimaláricos através da bioluminescência
- Identificação e validação de alvos para o desenvolvimento de antimaláricos através da genética reversa
- Investigação dos mecanismos celulares envolvidos no egresso dos parasitas da malária da célula hospedeira

Resumo
Os avanços tecnológicos das metodologias envolvidas no sequenciamento de DNA têm permitido um crescimento exponencial da disponibilidade de genomas sequenciados de diversos organismos. Enquanto a genética direta tem por objetivo investigar as bases moleculares ou os genótipos associados a determinados fenótipos, a genética reversa se baseia na modificação do genoma da célula de interesse e análise dos fenótipos resultantes. Assim esta se mostra uma estratégia poderosa para investigar a importância dos produtos de cada gene de qualquer organismo do qual seja possível inserir, remover ou mutar sequencias de seu DNA. A malária, causada por um protozoário do gênero Plasmodium, é uma das doenças infecciosas mais importantes da atualidade, sendo responsável pelo óbito de mais de 400 mil pessoas por ano, a maioria crianças com menos do que 5 anos. Avanços no conhecimento sobre a biologia do parasita e sobre sua interação com a célula hospedeira podem contribuir para identificação de novos alvos para o desenvolvimento de antimaláricos e vacinas. Nosso grupo utiliza técnicas de engenharia genética para modificar o genoma do parasita, ligando e desligando a expressão de cada gene de interesse a fim de investigar sua função e importância no ciclo de vida e potencial como alvo. Como foco principal, estamos desvendando os processos de saída e entrada na célula hospedeira, identificando os componentes celulares regulatórios e efetores envolvidos. Utilizando linhagens transgênicas de parasitas expressando repórteres fluorescentes e a bioluminescentes, realizamos a bioprospecção de potenciais antimaláricos presentes em extratos de organismos marinhos e investigamos seu modo de ação.

Projetos em andamento
Mecanismos de egresso em P. falciparum: identificação de novos alvos terapêuticos

Publicações mais relevantes

1. Azevedo, M. F., P. R. Sanders, E. Krejany, C. Q. Nie, P. Fu, L. A. Bach, G. Wunderlich, B. S. Crabb and P. R. Gilson (2013). "Inhibition of Plasmodium falciparum CDPK1 by conditional expression of its J-domain demonstrates a key role in schizont development." Biochem J 452(3): 433-441.

2. Azevedo, M. F., C. Q. Nie, B. Elsworth, S. C. Charnaud, P. R. Sanders, B. S. Crabb and P. R. Gilson (2014). "Plasmodium falciparum transfected with ultra bright NanoLuc luciferase offers high sensitivity detection for the screening of growth and cellular trafficking inhibitors." PLoS One 9(11): e112571.

3. de Azevedo, M. F., P. R. Gilson, H. B. Gabriel, R. F. Simoes, F. Angrisano, J. Baum, B. S. Crabb and G. Wunderlich (2012). "Systematic analysis of FKBP inducible degradation domain tagging strategies for the human malaria parasite Plasmodium falciparum." PLoS One 7(7): e40981.

4. Gabriel, H. B., M. F. Silva, E. A. Kimura, G. Wunderlich, A. M. Katzin and M. F. Azevedo (2015). "Squalestatin is an inhibitor of carotenoid biosynthesis in P. falciparum." Antimicrob Agents Chemother.

5. Elsworth, B., K. Matthews, C. Q. Nie, M. Kalanon, S. C. Charnaud, P. R. Sanders, S. A. Chisholm, N. A. Counihan, P. J. Shaw, P. Pino, J. A. Chan, M. F. Azevedo, S. J. Rogerson, J. G. Beeson, B. S. Crabb, P. R. Gilson and T. F. de Koning-Ward (2014). "PTEX is an essential nexus for protein export in malaria parasites." Nature 511(7511): 587-591.

6. Yap, A., M. F. Azevedo, P. R. Gilson, G. E. Weiss, M. T. O'Neill, D. W. Wilson, B. S. Crabb and A. F. Cowman (2014). "Conditional expression of apical membrane antigen 1 in Plasmodium falciparum shows it is required for erythrocyte invasion by merozoites." Cell Microbiol 16(5): 642-656.

7. Howard, B. L., K. L. Harvey, R. J. Stewart, M. F. Azevedo, B. S. Crabb, I. G. Jennings, P. R. Sanders, D. T. Manallack, P. E. Thompson, C. J. Tonkin and P. R. Gilson (2015). "Identification of Potent Phosphodiesterase Inhibitors that Demonstrate Cyclic Nucleotide-Dependent Functions in Apicomplexan Parasites." ACS Chem Biol 10(4): 1145-1154.

8. Koyama, F. C., R. Y. Ribeiro, J. L. Garcia, M. F. Azevedo, D. Chakrabarti and C. R. Garcia (2012). "Ubiquitin proteasome system and the atypical kinase PfPK7 are involved in melatonin signaling in Plasmodium falciparum." J Pineal Res 53(2): 147-153.

9. Lima, W. R., M. Moraes, E. Alves, M. F. Azevedo, D. O. Passos and C. R. Garcia (2013). "The PfNF-YB transcription factor is a downstream target of melatonin and cAMP signalling in the human malaria parasite Plasmodium falciparum." J Pineal Res 54(2): 145-153.

10. Jordao, F. M., H. B. Gabriel, J. M. Alves, C. B. Angeli, T. D. Bifano, A. Breda, M. F. de Azevedo, L. A. Basso, G. Wunderlich, E. A. Kimura and A. M. Katzin (2013). "Cloning and characterization of bifunctional enzyme farnesyl diphosphate/geranylgeranyl diphosphate synthase from Plasmodium falciparum." Malar J 12: 184.

Colaborações

Marcos Gazarini – Universidade Federal de São Paulo
Paula Jimenez – Universidade Federal de São Paulo
Andressa Andreotti – Universidade Federal de São Paulo
Gerhard Wunderlich – Universidade de São Paulo
Alejandro Katzin – Universidade de São Paulo
Adriana Carmona – Universidade Federal de São Paulo
Rodrigo Cunha – Universidade Federal do ABC
Paul Gilson – Burnet Institute
Brendan Crabb – Burnet Institute

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Localização: CTCMOL-UNIFESP Rua Mirassol 207, São Paulo-SP

E-mail: sang.han@unifesp.br

Lattes: http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4787597J6&idiomaExibicao=2

Grupo de Pesquisa :
Pós-doutorandos:
Andrea Yuan-Chi Teng, Patricia Terra Alves, Maicon Petronio, Laura Zamproni

Doutorandos:
Bianca Bonetto Moreno Garcia; Grazieli Olinda Martins (co-orientação); Bruna Gregatti de Carvalho (co-orientação)

Mestrandos:
Juliana Maira, Victor Dal Posolo Cinéi, Giorgio Fernando de Avelar Francisco (co-orientação)

Linhas de Pesquisa:
Terapia gênica e celular de doenças isquêmicas

Resumo:
A doença arterial periférica afeta milhões de pessoas todo ano e compromete a qualidade de vida e encurta a expectativa de vida destes pacientes. A úlcera não cicatrizante e a dor forte crônica são os principais sintomas desta doença no estágio avançado que ocorre devido a hipoperfusão tecidual e pode levar a amputação do membro afetado e a morte. 
No membro isquêmico ocorre inflamação constante devido a hipoperfusão e morte celular, e os monócitos e macrófagos são mobilizados para remoção de restos celulares necróticos e produção de fatores de crescimento para promoção de formação e remodelamento de vasos, e regeneração e reparação tecidual em parceria com os pericitos. Recentemente, várias subpopulações de monócitos e macrófagos foram descobertas com atividades biológicas diversas e paradoxais, que podem favorecer ou desfavorecer o músculo isquêmico lesionado. A proliferação e a diferenciação destas células são dependentes dos fatores estimuladores de colônia (CSFs), mas os subtipos de monócitos e macrófagos recrutados por cada um dos CSFs e a influência destes macrófagos sobre pericitos na condição de isquemia de membro são desconhecidos. 
O principal foco de pesquisa é estudar a qualidade de populações de monócitos e macrófagos recrutados por diferentes CSFs nos músculos esqueléticos isquêmicos, bem como avaliar se a restrição da população M1 de macrófagos ou recrutamento da população M2 é benéfico, e verificar se o perfil de macrófagos teciduais pode ser alterado pelo microambiente local. Na base destes estudos espera-se identificar novos genes e células responsáveis por angiogênese e estabelecer novas formas de tratamento de doenças isquêmicas com genes e células.

Projetos em andamento 
• Modulação de monócitos, macrófagos e pericitos pelos genes dos fatores estimuladores de colônia para tratamento de isquemia de membros em modelo murino. Projeto temático da FAPESP: 2015/20206-8. Coordenador: Sang Won Han. (2015-2020)
• Desenvolvimento de sistemas efetivos baseados de biomateriais para entrega segura e eficiente de macrófagos derivados de iPSC no músculo esquelético para tratar a isquemia de membro. FAPESP: 2018/06635-1. Coordenador: Sang Won Han (2018-2020)

Publicações mais relevantes
1. Roberta S. Stilhano, Justin L. Madrigal, Kevin Wong, Priscilla A. Williams, Priscila K. M. Martin, Fabio S.M. Yamaguchi, Vivian Y. Samoto, Sang W. Han, Eduardo A. Silva. Injectable alginate hydrogel for enhanced spatiotemporal control of lentivector delivery in murine skeletal muscle. Journal of Controlled Release. 237: 42-49, 2016
2. Melo SM, Bittencourt S, Ferrazoli EG, Silva CS, Cunha FF, Silva FH, Stilhano RS, Denapoli PMA, Zanetti BF, Martin PKM, Silva LM, Santos AA, Baptista LS, Longo BM, Han SW. The Anti-Tumor Effects of Adipose Tissue Mesenchymal Stem Cell Transduced with HSV-Tk Gene on U-87-Driven Brain Tumor. PlosOne. 10(6):e0128922. 2015.
3. Roseguini BT, Silva LM, Polotow TG, Barros MP, Souccar C, Han SW.
Effects of N­acetylcysteine on skeletal muscle structure and function in a mouse model of peripheral arterial insufficiency. Journal of Vascular Surgery. 61: 777 ­ 786, 2015.
4. Stilhano RS, Martin PKM, De Melo SM, Samoto VY, Peres GB, Michelacci YMCS, Silva FH, Pereira VG, D'almeida V, Da Cruz At, Jasiulionis MG, Han SW. 
IDUA gene based therapy using phiC31 system to treat MPSI mice. The Journal of Gene Medicine. doi: 10.1002/jgm.2818, 2015.
5. Martin, Priscila Keiko Matsumoto ; Stilhano, Roberta Sessa ; Samoto, Vivian Yochiko ; Takiya, Christina Maeda ; Peres, Giovani Bravin ; Da Silva Michelacci, Yara Maria Correa ; Da Silva, Flavia Helena ; Pereira, Vanessa Gonçalves ; D'almeida, Vânia ; Marques, Fabio Luiz Navarro ; Otake, Andreia Hanada ; Chammas, Roger; Han, Sang Won . Mesenchymal Stem Cells Do Not Prevent Antibody Responses against Human α-L-Iduronidase when Used to Treat Mucopolysaccharidosis Type I. Plos One 9:e92420, 2014.
6. Cunha, F. F. ; Martins, L. ; Stilhano, R. S. ; Matsumoto, P.K. ; Han, S. W. Comparison of treatments of peripheral arterial disease with mesenchymal stromal cells and mesenchymal stromal cells modified with granulocyte and macrophage colony-stimulating factor. Cytotherapy (Oxford), 15:820-829, 2013.
7. Cunha, Flavia ; Martins, Leonardo ; Martin, Priscila Keiko ; Stilhano, Roberta ; Han, S.W. A comparison of the reparative and angiogenic properties of mesenchymal stem cells derived from the bone marrow of BALB/c and C57/BL6 mice in a model of limb ischemia. Stem Cell Res Ther 4:86, 2013.
8. Yasumura, Eduardo Gallatti ; Stilhano, Roberta Sessa ; Samoto, Vívian Yochiko ; Matsumoto, Priscila Keiko ; de Carvalho, Leonardo Pinto ; Valero Lapchik, Valderez Bastos ; Han, Sang Won . Treatment of Mouse Limb Ischemia with an Integrative Hypoxia-Responsive Vector Expressing the Vascular Endothelial Growth Factor Gene. Plos One, 7:e33944, 2012.
9. Sacramento, C. B. ; Silva, F. H. ; Nardi, N. B. ; Yasumura, E. ; Baptista-Silva, J. C. C. ; Beutel, A. ; Campos RR ; Moraes, J. Z. ; Silva H ; Samoto VY ; Borojevic, R. ; Han, S. W. Synergistic effect of VEGF and G-CSF double gene therapy to mouse limb ischemia. The Journal of Gene Medicine, 12:310-319, 2010.
10. Sacramento CB, Cantagalli VD, Grings M, Carvalho LP, Baptista-Silva JC, Beutel A, Bergamaschi CT, de Campos Junior RR, de Moraes JZ, Takiya CM, Samoto VY, Borojevic R, da Silva FH, Nardi NB, Dohmann HF, Junior HS, Valero VB, Han SW. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor gene based therapy for acute limb ischemia in a mouse model. The Journal of Gene Medicine, 11:345-353, 2009.

Colaborações

Internacional:
• Stephanie Willert (University of Victoria, Canada)
• Leslie Forrest (University of Edinburgh, Escócia)
• Miguel dos Prazeres (Universidade de Lisboa)
• Claudia Lobato da Silva (Universidade de Lisboa)
• Timothy Koh (University of Illinois at Chicago, EUA)
• Eduardo Alexandre Barros e Silva (University of California – Davis)

Nacional:
• Lucimara de la Torre (universidade de Campinas)
• José Carlos Costa Baptista Filho (Universidade Federal de São Paulo)
• Lindolfo da Silva Meirelles (Universidade Luterana do Brasil)
• Marcos Augusto Bizeto (Universidade Federal de São Paulo)
• Marilia de Arruda Cardoso Smith (Universidade Federal de São Paulo)

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Localização:
Laboratório de Toxicologia Experimental
Universidade Federal de São Paulo - Campus Baixada Santista
R. Dr. Carvalho de Mendonça, 144
Vila Belmiro, Santos - SP, 11070-102

E-mail
jperobelli@gmail.com

Currículo lattes

Grupo de Pesquisa 
ANA PRISCILA GOMES SILVA (DOUTORANDA)
MARCELLA DA SILVA ARAÚJO SANTIAGO (MESTRANDA)
PALOMA DA CUNHA DE MEDEIROS (MESTRANDA)
KALINKA HELORA DE ALMEIDA (MESTRANDA)
MARIA LUIZA ARANHA (IC/TCC)
MYANKA VELLIDO VILHENA DAENEKAS CIRINO (IC/TCC)
LAÍS NOGUEIRA (IC)

Linhas de Pesquisa
Toxicologia Experimental
Objetivo: Investigar os efeitos adversos de poluentes ambientais (em especial poluentes marinhos e contaminantes de peixes e outros frutos do mar), fármacos e novos produtos bioprospectados sobre a saúde geral e reprodutiva de animais de experimentação utilizando diferentes protocolos de exposição, como exposição durante gestação, lactação, período pré-puberal e/ou fase adulta. Nos últimos anos, tem se dedicado especialmente ao estudo de toxicidade pré- e peri-puberal, uma vez que são fases críticas do desenvolvimento endócrino, imunológico e morfológico de animais. Além disso, a exposição a agentes químicos durante a infância merece atenção especial por ser a fase em que o indivíduo está pela primeira vez em contato direto com os contaminantes ambientais, sem o intermédio do metabolismo materno, como acontece durante a gestação e lactação.

Morfo-fisiologia da Reprodução
Objetivo: Investigar parâmetros estruturais e funcionais dos órgãos reprodutivos e fertilidade de animais expostos a condições como obesidade, dieta hipercalórica, diabetes, restrição proteica, dentre outros. Além disso, investiga o efeito protetor de produtos naturais sobre parâmetros reprodutivos.

Resumo
Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho- UNESP, Campus Botucatu. Doutora em Biologia Celular e Estrutural pela Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, tendo desenvolvido sua tese na área de Toxicologia da Reprodução e do Desenvolvimento, parte conduzida na "United States Enviromental Protection Agency" (US EPA, North Carolina). Atualmente é Professora Adjunta da Universidade Federal de São Paulo, (UNIFESP, Baixada Santista), onde desenvolve pesquisas na área de Toxicologia Experimental e Morfo-Fisiologia da Reprodução. Nos últimos anos, tem se dedicado especialmente ao estudo de toxicidade pré- e peri-puberal, uma vez que são fases críticas do desenvolvimento endócrino, imune e morfológico de mamíferos, incluindo o homem. É membro ativo da Sociedade Americana de Andrologia (ASA). Orienta mestrado e doutorado nos Programas de Pós-Graduação "Interdisciplinar em Ciências da Saúde" e "Bioprodutos e Bioprocessos", ambos da UNIFESP, Baixada Santista. Atua no curso de Graduação em Bacharelado Interdisciplinar em Ciências do Mar.

Projetos em andamento 
EXPOSIÇÃO PROLONGADA AOS QUIMIOTERÁPICOS 5- FLUOROURACIL E METOTREXATO EM CONCENTRAÇÕES AMBIENTALMENTE RELEVANTES: AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE TESTICULAR E DANOS AO DNA DE RATOS.
Descrição: Drogas antineoplásicas, utilizadas para tratamento de pacientes com câncer, atuam na prevenção do crescimento do tumor por meio do controle das divisões celulares. Um dos mecanismos de ação ocorre por interação com o DNA das células cancerígenas, causando alterações metabólicas e morfológicas nas mesmas, levando à morte celular. No entanto, não atuam de maneira seletiva, acarretando efeitos colaterais indesejáveis como genotoxicidade, mutagenicidade e, inclusive, carcinogenicidade. Sabe-se que o consumo dessa classe de medicamentos tem aumentado em todo o mundo devido às crescentes taxas de incidência de câncer na população, ao diagnóstico precoce e ao uso combinado de medicamentos (poliquimioterapia). O 5-fluorouracil (5-FU) e o metotrexato (MTX) estão entre os medicamentos antineoplásicos mais consumidos no mundo e podem ser detectados constantemente no ambiente. Depois de consumidos eles são excretados pelas fezes e/ou urina em uma mistura de compostos e metabólitos. Dessa forma, entram no ambiente aquático por meio de estações de tratamento de efluentes domésticos e hospitalares, que ainda apresentam baixa eficiência na remoção desses fármacos. Por isso, essas drogas são consideradas poluentes emergentes, sendo encontradas em concentrações que vão de ng/L a mg/L em fluxos de água. Considerando o aumento do consumo de fármacos antineoplásicos, bem como a ineficiência de remoção dessas drogas e seus metabólitos durante o processo convencional de tratamento de efluentes, o presente estudo visa investigar o potencial impacto da exposição prolongada a esses quimioterápicos em doses ambientalmente relevantes. Ratos Wistar machos (70 dias de idade) serão distribuídos em 4 grupos (n= 10/grupo): controle, que receberá apenas veículo (água filtrada); MTX que receberá metotrexato na concentração 10 ng/L na água de beber; 5-FU que receberá 5-fluorouracil na concentração 10 ng/L na água de beber; e o MTX+5FU que receberá a associação de metotrexato e 5-fluorouracil, na concentração de 10 ng/L cada, na água de beber. A concentração foi escolhida de acordo com sua relevância ambiental, baseado na proposição da Agência Europeia de Medicamentos. O período de tratamento compreenderá o DPN (dia pós-natal) 70 ao 160, quando os animais serão eutanasiados para avaliação de toxicidade testicular (análises histomorfométricas, dano oxidativo e alterações na sinalização endócrina) e danos ao DNA (citotoxicidade, genotoxicidade e mutagenicidade).Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. Alunos envolvidos: Mestrado acadêmico: (1) . Apoio FAPESP

EFEITOS REPRODUTIVOS, ENDÓCRINOS, CITOTÓXICOS E GENOTÓXICOS DOS AGROQUÍMICOS ACEFATO, CARBENDAZIM E MANCOZEBE ISOLADOS OU EM MISTURA: ESTUDO DE TOXICIDADE JUVENIL EM RATOS
Descrição: Agroquímicos são os produtos químicos sintéticos mais utilizados no mundo. Têm a função de minimizar pragas que interferem na produção da grande maioria das culturas agrícolas. Desde 2009, o Brasil é o país que mais utiliza agroquímicos no mundo. Resíduos desses produtos contaminam alimentos, solo e água, levando à exposição ambiental de toda a população mundial. Em condições reais, essa exposição ocorre a misturas complexas de agroquímicos, que podem estabelecer efeitos sinérgicos ou aditivos entre si, potencializando os danos à saúde. Alguns estudos têm se dedicado a investigar injúrias causadas por misturas de agroquímicos em modelos experimentais, porém a grande maioria utiliza indivíduos adultos. Nesse contexto, a importância de estudos de toxicidade juvenil/pré-puberal tem sido destacada na literatura recente por se tratar de um período de grande sensibilidade durante o desenvolvimento pós-natal. Tendo em vista a escassez de estudos com misturas químicas em modelos de toxicidade juvenil, o presente projeto de pesquisa visa investigar se a exposição pré-puberal a doses baixas de Carbendazim, Acefato e Mancozebe, isolados ou em mistura, causa repercussões imediatas sobre parâmetros reprodutivos, endócrinos e danos no DNA de ratos machos juvenis da linhagem Wistar. Esses agroquímicos foram escolhidos por terem sido apontados em relatório da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) como aqueles presentes em maiores quantidades na dieta dos brasileiros, ultrapassando muitas vezes o Limite Máximo de Resíduo (LMR) permitido por lei. Os ratos serão expostos aos agroquímicos isolados ou em mistura, via oral por gavagem do dia pós-natal 23 ao 53, quando serão eutanasiados e avaliados quanto: (i) parâmetros histomorfométricos dos testículos, epidídimos e atividade de enzimas antioxidantes nesses órgãos; (ii) níveis séricos de hormônios sexuais e expressão de receptores endócrinos teciduais nos testículos e epidídimos; (iii) histopatologia hepática e renal; (iv) danos no DNA em sangue periférico e medula óssea (teste do COMETA e micronúcleo). A hipótese inicial considera a ocorrência de um efeito sinérgico ou aditivo entre os três agroquímicos em estudo, potencializando a ação de cada químico individualmente, interferindo na homeostase endócrina e oxi-redox do organismo durante esse período crítico do desenvolvimento pós-natal do sistema reprodutor masculino. Machos sexualmente imaturos serão utilizados como modelo experimental, uma vez que são organismos mais susceptíveis em relação a indivíduos adultos, pouco estudados, e mimetizam a condição de crianças expostas aos agroquímicos na alimentação. É importante ressaltar que a população em geral encontra-se exposta a estes agentes químicos, através dos alimentos, água e solo contaminados.

Juliana Elaine Perobelli - Coordenador / Financiador(es): Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Bolsa / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - Bolsa / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Auxílio financeiro Regular.

EXPOSIÇÃO INTRAUTERINA E LACTACIONAL DE RATOS MACHOS A DOSES SUPRAFISIOLÓGICAS DE MANGANÊS: ESTUDO DE TOXICIDADE REPRODUTIVA, RENAL E HEPÁTICA.
Descrição: O manganês (Mn) é o segundo elemento mais abundante no ambiente, sendo menos prevalente apenas que o ferro. Ocorre naturalmente no ar, água, solo e alimentos. A deficiência de Mn em animais e humanos pode resultar em atraso no crescimento, má formação óssea, redução da fertilidade, defeitos congênitos, entre outros. Por outro lado, a exposição a níveis elevados de manganês, que pode ocorrer através de fungicidas agrícolas, emissões atmosféricas (incluindo partículas), drenagens e derrames, acarreta patologias como inflamação nos pulmões, disfunção renal aguda, e comprometimento das funções neurológicas/ psicológicas. No que diz respeito ao sistema reprodutor, o acúmulo de Mn pode causar mudanças morfométricas nos órgãos e prejudicar a espermatogênese, impactando a habilidade fértil dos animais. Apesar da relevância do período fetal/perinatal para estudos toxicológicos sobre o Mn, os dados disponíveis na literatura tratam apenas do desenvolvimento físico e neurológico da prole. Não há estudos que avaliem os animais expostos ao Mn durante a vida intrauterina e lactacional quanto à sua saúde reprodutiva. Considerando que estudo prévio do nosso laboratório indicou que as células de Sertoli podem ser um alvo importante da toxicidade do Mn em indivíduos adultos, o presente estudo investigará se a exposição gestacional e lactacional (período de formação e proliferação das células de Sertoli) ao Mn prejudicará a função reprodutiva da prole masculina ao longo do desenvolvimento pós- natal. Para tanto, estudo in vivo será realizado com ratas prenhes da linhagem Wistar, distribuídas aleatoriamente em 3 grupos experimentais (n=10/grupo: controle, receberão solução salina via gavagem; Mn1, grupo baixa dose, receberão MnCl2 via gavagem, dose a ser definida em ensaio de toxicidade aguda; Mn2, grupo alta dose, receberão MnCL2 via gavagem, dose a ser definida em ensaio de toxicidade aguda). As mães prenhes/ lactentes receberão o tratamento experimental do dia gestacional 13 até o dia lactacional 15 (DPN 15 dos filhotes). No DPN 15, 50 ou 90 um filhote macho de cada ninhada (totalizando n=10/grupo/idade) será submetido à eutanásia para avaliação de parâmetros reprodutivos, hepáticos e renais. Em paralelo, estudo in vitro com células de Sertoli da linhagem TM4 será conduzido para investigar os efeitos diretos do Mn sobre a citoxicidade, morfologia celular, e biomarcadores de proliferação, apoptose, maturidade e metilação de células de Sertoli.
Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. Alunos envolvidos: Doutorado: (1) Iniciação Científica (1) . Apoio FAPESP

TOXICIDADE REPRODUTIVA EXERCIDA PELOS REJEITOS DE MINERAÇÃO: ESTUDO EXPERIMENTAL EM RATOS WISTAR MACHOS
Historicamente, a atividade de mineração é de grande relevância para a economia brasileira. Durante os procedimentos de extração e beneficiamento de minérios, são gerados rejeitos do processo, compostos por resíduos minerais normalmente armazenados em barragens ou diques, que funcionam como contenção e que de acordo com a tecnologia empregada, podem ter sua estrutura e funcionamento comprometidos. No início do mês de novembro de 2015 acorreu o rompimento da barragem de rejeitos de mineração de Fundão, propriedade da mineradora Samarco, no município de Mariana, Minas Gerais. Estima-se um volume aproximado de 34 milhões de m3 de rejeitos despejados na natureza, composto basicamente de minério de ferro, mas também manganês, cromo e alumínio. Sabe-se que esses metais, em altas concentrações, podem acarretar danos severos ao sistema nervoso, respiratório, reprodutor, entre outros. Considerando-se que a tragédia de Mariana/MG é relatada, ainda hoje, como um dos maiores acidentes ambientais da história do país, faz-se necessária uma melhor compreensão dos possíveis impactos da exposição a esses rejeitos de mineração sobre a saúde geral dos organismos, em especial sobre a população humana que vivia nos arredores da região. Não há relatos de trabalho experimental anterior com exposição à lama de rejeitos de mineração utilizando ratos como modelo de estudo e visando extrapolação parcial dos resultados para o cenário de impacto à saúde humana. Frente ao exposto, o presente trabalho analisará os tipos de metais presentes em lixiviados produzidos a partir da lama afetada por rejeitos de mineração coletada logo após o acidente de Mariana, bem como elucidará seus efeitos adversos sobre a saúde reprodutiva de ratos machos. O sistema reprodutivo foi escolhido como alvo inicial de estudo por ser um sistema conhecidamente vulnerável à toxicidade dos metais.
Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. Alunos envolvidos: Mestrado acadêmico: (1) .

Publicações mais relevantes

AQUINO, A. M. ; SALATA, G. C. ; PINHO, C. F. ; FREITAS, A. T. A. G. ; PERICO, L. L. ; SIERVO, G. E. M. L. ; OLIVEIRA, L. M. ; JUSTULIN JUNIOR, L. A. ; FERNANDES, G. S. ; Perobelli, JE ; SCARANO, WELLERSON R. . Arsenic exposure during prepuberty alters prostate maturation in pubescent rats. REPRODUCTIVE TOXICOLOGY, v. xx, p. 00, 2019.

GOMES SILVA, ANA PRISCILA ; DA SILVA ARAUJO SANTIAGO, MARCELLA ; MARANHO, LUCIANE ALVES ; DE OLIVEIRA, RODOLPHO PEREIRA ; CONSTANTINO, DULCE HELENA JARDIM ; PEREIRA, CAMILO DIAS SEABRA ; DA SILVA, REGINA CLÁUDIA BARBOSA ; Perobelli, Juliana Elaine . Could male reproductive system be the main target of subchronic exposure to Manganese in adult animals?. TOXICOLOGY, v. 409, p. 1-12, 2018

DA CUNHA DE MEDEIROS, PALOMA ; SAMELO, RICARDO RODRIGUES ; SILVA, ANA PRISCILA GOMES ; DA SILVA ARAUJO SANTIAGO, MARCELLA ; DUARTE, FABIO ANDREI ; DE CASTRO, ÍTALO BRAGA ; Perobelli, Juliana Elaine . Prepubertal exposure to low doses of sodium arsenite impairs spermatogenesis and epididymal histophysiology in rats. ENVIRONMENTAL TOXICOLOGY, v. XX, p. 00-00, 2018.

Perobelli, Juliana E. Effects of Anticancer Drugs in Reproductive Parameters of Juvenile Male Animals and Role of Protective Agents. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, v. 17, p. 00-00, 2017.

CAMORA, LUCAS F. ; SILVA, ANA PRISCILA G. ; SANTOS, SÉRGIO A.A. ; JUSTULIN, LUIS A. ; PEROBELLI, JULIANA E. ; BARBISAN, LUIS FERNANDO ; SCARANO, WELLERSON R. . Impact of maternal and postnatal zinc dietary status on the prostate of pubescent and adult rats. Cell Biology International (Print), v. xx, p. 00, 2017.

GARCIA, M. S. ; CONSTANTINO, D. H. ; Silva, APG ; Perobelli, Juliana Elaine . Fish pollutants MeHg and Aroclor cause permanent structural damage in male gonad and kidney after prepubertal exposure. International Journal of Experimental Pathology (Print), p. 00, 2016.

SANABRIA, MARCIANA ; CUCIELO, M. S. ; GUERRA, M. T. ; BORGES, C. S. ; BANZATO T ; PEROBELLI, JULIANA E. ; LEITE, G. A. A. ; ANSELMO-FRANCI, J. A. ; Kempinas, W. D. G. . SPERM QUALITY AND FERTILITY IN RATS AFTER PRENATAL EXPOSURE TO LOW DOSES OF TCDD: A THREE-GENERATION STUDY. Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y.), p. 00-00, 2016.

FERNANDEZ, C. D. B. ; FERNANDES, G. S. ; FAVARETO, A. P. A. ; PEROBELLI, J.E ; SANABRIA, MARCIANA ; Kempinas, W. D. G. . Decreased Implantation Number After In Utero Artificial Insemination Can Reflect an Impairment of Fertility in Adult Male Rats After Exogenous Leptin Exposure. Reproductive Sciences (Thousand Oaks, Calif.), p. 00, 2016.

SANABRIA, MARCIANA ; PESSIN, ALESSANDRA ; ZANUTTO, MIRELLA ROSSITTO ; Perobelli, Juliana Elaine ; GUERRA, MARINA TREVIZAN ; Banzato, Thais Petrochelli ; BORGES, CIBELE DOS SANTOS ; Kempinas, Wilma De Grava . Absence of Effects on the Rat Sperm Quality After Subacute Exposure to Low Doses of Fungicide Prochloraz. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A, v. 78, p. 481-491, 2015.

Perobelli, JE. The Male Peripubertal Phase as a Developmental Window for Reproductive Toxicology Studies. Current Pharmaceutical Design (Print), v. 20, p. 5398-5415, 2014.

Colaborações
Prof. Dr. Érick Ramos, IBB-UNESP
Prof. Dr. Italo Braga, IMAR-UNIFESP
Profa. Dra. Luciana Maluf, ISS-UNIFESP
Profa. Maria Christina Werneck de Avellar , EPM-UNIFESP
Prof. Dra. Wellerson Rodrigo Scarano, IBB-UNESP.

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